中药注射剂安全性再评价中有关制备工艺与质量标准研究

中药注射剂安全性再评价中有关制备工艺与质量标准研究屠鹏飞北京大学药学院北京大学中医药现代研究中心1、定义•中药注射剂是指在中医药理论指导下，采用现代科学技术与方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取有效物质制成的可供注入体内（包括肌肉、穴位、皮内、皮下、静脉以及其它组织或器官）的灭菌制剂以及供临床前配制溶液的无菌粉末或浓缩液。•主要有溶液型注射剂（含水针和静脉注射剂）、注射用粉针和冻干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂。2、发展中药注射剂的必要性•中药注射剂是中医药事业发展的必然产物，也是我国民族医药的特色。•急、重症•注射途径明显优于其它途径•不宜口服给药的患者一、概述3、中药注射剂的发展历史•1941年：八路军在太行根据地山西武乡成立了“野战卫生部卫生材料厂”（后定名为利华药厂），研制成功柴胡注射液，首开中药注射剂之先河。•1954年12月：武汉制药厂对传统柴胡注射液进行了重新鉴定，确定疗效，投入大批生产，成为国内工业化生产的第一个中药注射剂品种。•50、60年代：研制出“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等20余个品种•70年代：研制成功并用于临床的品种达700多个，《中国药典》1977年版（一部）收载了23种中药注射剂。•80年代：中药注射剂达1400种左右。•85年以后：国家法定标准收载的中药注射剂达72种。•新药上市及地标整顿以后：国家标准的中药注射剂120多种。4、中药注射剂的生产现状•经历了从作坊式生产到现代化生产的过程。•六十、七十年代：生产非常落后，从大锅煎煮，到反复醇沉、浓缩、过滤、配液甚至灌封都是手工操作，在配液之前基本上都是在暴露的厂房中进行，更谈不上GMP生产，有些乡村卫生院甚至一只皮老虎就能够自制注射液用作医院制剂。•改革开放以来，特别是实施GMP认证以来：注射剂的生产企业基本上都实现了管道化和自动化，高速离心、膜过滤、冷冻干燥等注射剂生产新技术已在中药注射剂生产中逐步推广应用，使注射剂的安全性和质量稳定性有了很大的提高。•有些人常提到的中药注射剂是个“大混汤”实际上早已成为过去。5、中药注射剂在临床上发挥的作用•50多年来，中药注射剂在危急重症的抢救，特别是心脑血管疾病、呼吸系统疾病和肿瘤的治疗方面发挥了巨大的作用。•徐州市中医院2000～2001年：中药注射剂在该医院的药品销售总金额中分别占13.64%和13.88%。•浙江省人民医院2002～2004年：中药注射剂使用金额占总药品金额的百分比分别为9.54%、10.50%和13.94%•2005年1～12月在21个省市1421家医院中成药采购金额最高的20个品种中，注射剂占16个，前五名均为中药注射剂。6、中药注射剂在中药产业中发挥的作用•随着中药注射剂的快速发展，中药注射剂已成为中药产业的重要组成部分和新的经济增长点，在中药产业中发挥着越来越重要的作用。年度200020012002200320042005中成药总销售额70.883.198.3119.6145.8173.5口服用药销售额43.053.261.777.994.7109.0注射剂销售额27.829.936.641.751.164.4注射剂占中成药的比例(%)39.2735.9837.2334.8735.0537.122000～2005年心脑血管口服与注射用药销售额（亿元）2005年销售额亿元以上心脑血管用药中药注射剂及其销售额（亿元）注射剂销售额注射剂销售额注射剂销售额参麦注射液11.3血塞通注射液4.3灯盏花素注射液2.6生脉注射液7.2灯盏细辛注射液4.1丹参注射液2.4清开灵注射液7.1血栓通注射液3.7参附注射液1.9脉络宁注射液5.4银杏达莫注射液3.4香丹注射液1.1葛根素注射液4.8银杏叶注射液3.1金纳多注射液1.17、当前中药注射剂存在的主要问题7.1中药材和辅料存在的问题7.2中药注射剂生产工艺存在的问题•早期开发的中药注射剂生产工艺存在的问题•近年来开发的中药注射剂生产工艺存在的问题7.3中药注射剂质量控制存在的问题•早期开发的中药注射剂质量控制存在的问题•近几年上市的中药注射剂质量控制存在的问题7.4中药注射剂疗效存在的问题7.5中药注射剂安全性存在的问题7.5.1中药注射剂临床主要不良反应•中药注射剂的临床主要不良反应包括：①皮肤及附件损害；②过敏性反应；③呼吸系统损害；④发热；⑤心血管系统损害；⑥胃肠系统损害；⑦神经系统损害；⑧其它不良反应，包括泌尿系统损害、血液系统损害、肝胆系统损害、肌肉骨骼系统损害、视觉损害及用药局部损害等。7.5.2中药注射剂出现不良反应的可能因素•注射剂本身存在的质量问题：•临床用药不当问题：•合并用药问题：•患者个人体质问题：•其它因素：滴注速度、剂量等7.6中药注射剂研发存在的问题二、中药注射剂再评价中有关工艺与质量标准研究•再评价的必要性：全面提高中药注射剂的安全性、有效性和质量可控性•《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》（国食药监办〔2009〕28号）•关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知（国食药监办[2009]359号）（一）原料1.中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。2.中药注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料应建立其质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。•无法定药品标准的原料按照中药材质量标准的要求，建立原料的质量标准，包括性状、鉴别、检查、浸出物、指纹图谱、含量测定等3.应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。如确需固定多个基原或产地的，应提供充分的研究资料，并保证药材质量稳定。•处方中饮片的生产企业、炮制方法和条件应固定，药材来源及饮片质量应具有可追溯性，药材的要求同上。•固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等•制定注射剂用药材的采收、加工技术•固定多个基原或产地的药材的比较性研究：多成分定量分析、指纹图谱整体成分分析（HPLC，HPLC-MS）•制定注射剂用原料的生产、采购、质量检验操作规程与档案4.中药注射剂所用原料应根据质量控制的要求，完善其质量标准，必要时增加相关质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，以体现原料的特点以及与制剂质量控制的相关性，保证原料的质量。•注射剂用原料应建立：性状、专属性鉴别、检查（水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、农残、内源性有害物质）、浸出物、指纹图谱、含量测定5．处方中含有国家标准收载提取物的，应固定来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合GMP要求；应提供生产企业资质证明文件、原料执行标准、批准文号、检验报告、购货发票、供货协议等。（二）辅料及包装材料•1.中药注射剂用辅料的种类及用量应与国家标准一致。包装材料应与批准的一致。•2.注射用辅料、直接接触药品的包装材料应固定生产企业，严格进行供应商审计，应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等，进口辅料还应提供进口注册证。•3.注射剂用辅料应符合法定药用辅料标准（注射用）或注射用要求。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并制订相应的质量标准。应提供详细的精制工艺、内控标准及其依据。•制定注射剂用辅料的质量标准和企业内控标准•4.注射剂用直接接触药品的包装材料应符合相应质量标准的要求，必要时应进行相容性研究。•包装材料的相容性研究（三）生产工艺1.中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。否则应提供相关的批准证明文件。•“不得与法定质量标准的【制法】相违背”：提取、纯化溶剂、工艺原理和方法必须一致；工艺过程、细节、参数基本一致。2.中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。应提供实际生产工艺规程、近期连续5批产品生产记录及检验报告。•制定详细的工艺操作规程(SOP)和关键环节的质量控制•过程控制与在线检测min1020304050607080mAU050100150200*ADC1A,ADC1CHANNELA(P:\UHHL3\SHHF0013.D)*ADC1A,ADC1CHANNELA(P:\UHHL3\SHHF0017.D)*ADC1A,ADC1CHANNELA(P:\UHHL3\SHHF0018.D)*ADC1A,ADC1CHANNELA(P:\UHHL3\SHHF0024.D)*ADC1A,ADC1CHANNELA(P:\UHHL3\SHHF0028.D)*ADC1A,ADC1CHANNELA(P:\UHHL3\SHHF0039.D)*ADC1A,ADC1CHANNELA(P:\UHHL3\SHHF0036.D)*ADC1A,ADC1CHANNELA(P:\UHHL3\SHHF0015.D)第一阶段8个企业黄芪注射液样品皂苷类成分指纹图谱min1020304050607080mAU0255075100125150175*DAD1E,Sig=280,16Ref=360,100(P:\UHHL3\SHHF0013.D)*DAD1E,Sig=280,16Ref=360,100(P:\UHHL3\SHHF0017.D)*DAD1E,Sig=280,16Ref=360,100(P:\UHHL3\SHHF0018.D)*DAD1E,Sig=280,16Ref=360,100(P:\UHHL3\SHHF0024.D)*DAD1E,Sig=280,16Ref=360,100(P:\UHHL3\SHHF0028.D)*DAD1E,Sig=280,16Ref=360,100(P:\UHHL3\SHHF0039.D)*DAD1E,Sig=280,16Ref=360,100(P:\UHHL3\SHHF0036.D)*DAD1E,Sig=280,16Ref=360,100(P:\UHHL3\SHHF0015.D)第一阶段8个企业黄芪注射液样品黄酮类成分指纹图谱部分企业黄芪注射液生产工艺比较试验min10203040506070mAU0100200300400500600*DAD1E,Sig=280,16Ref=360,100(UHHL15\BZZSY009.D)*DAD1E,Sig=280,16Ref=360,100(UHHL15\BZZSY003.D)*DAD1E,Sig=280,16Ref=360,100(UHHL15\BZZSY002.D)山西浑源药材图谱顺序依次为：1.部颁标准2.企业13.企业21min010203040506070mAu0100200300400500600700800900*ADC1A,ADC1(UHHL15\BZZSY009.D)*ADC1A,ADC1(UHHL15\BZZSY003.D)*ADC1A,ADC1(UHHL15\BZZSY002.D)山西浑源药材图谱顺序依次为：1.部颁标准2.企业13.企业21HPLC-UVHPLC-ELSDmin010203040506070mAU020406080100*VWD1A,Wavelength=280nm(M:\UHHL36\05031803.D)*VWD1A,Wavelength=280nm(M:\UHHL36\05031805.D)*VWD1A,Wavelength=280nm(M:\UHHL36\05031807.D)*VWD1A,Wavelength=280nm(M:\UHHL36\05031809.D)*VWD1A,Wavelength=280nm(M:\UHHL36\05031812.D)*VWD1A,Wavelength=280nm(M:\UHHL36\05031814.D)