第16章-制剂新技术

第十六章制剂新技术南京工业大学药学院陈国广Tel:025-5813939913701403207E-mail:[e-mail]2020/7/9南京工业大学李学明2•第一节固体分散体制备技术•第二节包合技术•第三节胶束微乳•第四节微囊与微球制备技术•第五节脂质体技术2020/7/9南京工业大学李学明3第一节固体分散体制备技术一、概述•固体分散体（soliddispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。•将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。2020/7/9南京工业大学李学明4固体分散技术固体分散技术1961年提出。是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术。其目的是为了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的吸收和生物利用度。将固体分散体作为中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶制剂。依据：Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度增加而提高。2020/7/9南京工业大学李学明5固体分散技术的特点：•增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高药物的吸收和生物利用度；•控制药物释放，使药物具有缓释或肠溶特性；•利用载体的包蔽作用，掩盖药物的不良嗅味和刺激性；•使液体药物固体化。2020/7/9南京工业大学李学明6颗粒片剂粉末加工2020/7/9南京工业大学李学明7•双炔失碳酯-PVP共沉淀物有效剂量小于市售普通片的一半；•硝苯地平-邻苯二甲酸羟丙基纤维素缓释颗粒剂提高了生物利用度；•吲哚美辛-PEG6000固体分散体丸有效剂量小于市售普通片的一半；•米索前列醇-EudragitRSorRL固体分散体稳定性提高；•国内已上市的固体分散产品有：联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸、尼群地平片等。2020/7/9南京工业大学李学明82020/7/9南京工业大学李学明9051015202530354045501：1—1：21：3-1：61:08ADPVP速度双炔失碳酯：聚维酮（PVP）的比例，溶解速度，比原药增大了38倍。20min的溶解速度2020/7/9南京工业大学李学明10二、载体材料•载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。•常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。2020/7/9南京工业大学李学明11（一）水溶性载体材料•常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。1．聚乙二醇类2．聚维酮类3．表面活性剂类4．有机酸类5．糖类与醇类6.纤维素衍生物2020/7/9南京工业大学李学明121．聚乙二醇类•具有良好的水溶性（1∶2~1∶3），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。最常用的PEG4000和PEG6000。它们的熔点低（55~65℃），毒性较小。化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。2020/7/9南京工业大学李学明132．聚维酮类•聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，熔点较高，对热稳定（150℃变色）易溶于水和多种有机溶剂。由于熔点高不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。•PVP对许多药物有较强的抑晶作用，用PVP制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善。•但PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。2020/7/9南京工业大学李学明143．表面活性剂类•作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即pluronicF68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。2020/7/9南京工业大学李学明154．有机酸类•常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。•本类不适用于对酸敏感的药物。2020/7/9南京工业大学李学明165．糖类与醇类•糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。2020/7/9南京工业大学李学明176．纤维素衍生物•如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。2020/7/9南京工业大学李学明18（二）难溶性载体材料1．纤维素2．聚丙烯酸树脂类3．其他类2020/7/9南京工业大学李学明191．纤维素类•常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药理活性是一理想的不溶性载体材料。EC能溶于乙醇、丙酮等多种有机溶剂。含有羟基能与药物形成氢键有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。2020/7/9南京工业大学李学明202．聚丙烯酸树脂类•此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）。此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。2020/7/9南京工业大学李学明213.其他类•常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可作为载体制备缓释固体分散体。这类固体分散体常采用熔融法制备。脂质类载体降低了药物溶出速率，延缓了药物释放。可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。2020/7/9南京工业大学李学明22（三）肠溶性载体材料1．纤维素类2．聚丙烯酸树脂类2020/7/9南京工业大学李学明231.纤维素类•常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。•它们的化学结构不同，粘度有差异，释放速率也不相同。2020/7/9南京工业大学李学明242．聚丙烯酸树脂类•常用EudragitL-100及EudragitS-100，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体。•布洛芬以EudragitL-100及EudragitS-100共沉淀物中5h释药50%,8h释药近于完全。2020/7/9南京工业大学李学明25三、固体分散体的类型（一）简单低共熔混合物（eutecticmixture）（二）固态溶液（solidsolution）（三）共沉淀物（也称共蒸发物）2020/7/9南京工业大学李学明26（一）简单低共溶混合物•药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物。2020/7/9南京工业大学李学明27（二）固态溶液•药物以分子状态在载体材料中均匀分散，则此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶或部分互溶，按晶体结构，可分为置换型与填充型固体溶液。•固体溶液中药物以分子状态存在，分散程度高，表面积大，在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果。2020/7/9南京工业大学李学明28（三）共沉淀物•是由药物与载体材料二者以恰当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体。•常用的载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。2020/7/9南京工业大学李学明29•固体分散体的类型可因不同载体材料不同；•固体分散体的类型还与药物同载体材料的比例以及制备工艺等有关。2020/7/9南京工业大学李学明30四、固体分散体的制备方法（一）熔融法（二）溶剂法（三）溶剂熔融法（四）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法（五）研磨法（六）双螺旋挤压法2020/7/9南京工业大学李学明31（一）熔融法•将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视不同的品种而定。•为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料先加热熔融后，再加入已粉碎的药物（60~80目筛）。•此法制得的固体分散体，一般来说，药物在载体中有较高度的分散状态，本法较简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、或不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、poloxamer、枸橼酸、糖类等，但不耐热的药物和载体不宜用此法，以免分解、氧化。2020/7/9南京工业大学李学明32•也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸。•常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附力。冷凝液的表面张力小、丸形就好。2020/7/9南京工业大学李学明33（二）溶剂法•溶剂法亦称共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。•不同的有机溶剂所得的固体的分散体的分散度也不同。常用的有机溶剂有无水乙醇、95%乙醇、丙酮等。•载体材料可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的材料，如PVP类、半乳糖类、甘露醇类、胆酸类等。•本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。2020/7/9南京工业大学李学明34（三）溶剂-熔融法•将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。药物溶液在固体分散体中所占的量一般不超过10%（w/w），否则难以形成脆而易碎的固体。•本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等。但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用熔融法的载体材料均可采用。制备过程一般除去溶剂的受热时间短，产物稳定，质量好。但注意选用毒性小的溶剂，与载体材料应易混合。通常药物先溶于溶剂再与熔融载体材料混合，必须搅拌均匀，防止固相析出。2020/7/9南京工业大学李学明35•将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。•溶剂-喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用C1~C4的低级醇或其他混合物。•溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。（四）溶剂-喷雾(冷冻)干燥法2020/7/9南京工业大学李学明36•将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。•常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。（五）研磨法2020/7/9南京工业大学李学明37•将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。（六）双螺旋挤压法2020/7/9南京工业大学李学明38制备固体分散体的注意问题：①适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高，如占5%~20%。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过10%，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。②固体分散体在贮存过程中会逐渐老化。老化与药物浓度、贮存条件及载体材料的性质有关。2020/7/9南京工业大学李学明391.药物的高度分散状态•药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。•药物以分子状态、