2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识

2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则中国专家共识T2DM常合并CKD，高血糖是CKD发展的主要原因之一，降糖治疗至关重要。口服降糖药作为临床最常用的降糖手段，对于血糖控制具有重要意义。近年来，T2DM合并CKD患者中口服降糖药治疗证据不断丰富，国外糖尿病及肾脏病权威指南规范了口服降糖药的应用，2013年，中国医师协会内分泌代谢科医师分会组织国内的内分泌科和肾内科领域专家共同制定T2DM合并CKD用药指南。引言内容T2DM合并CKD的流行病学1234T2DM合并CKD的诊断与分期T2DM合并CKD的口服降糖药选择小结T2DM合并CKD的流行病学1我国糖尿病患病率逐年升高，目前约9240万，其中T2DM占90％以上。糖尿病与CKD关系密切。糖尿病患者CKD发生风险较非糖尿病者增加2.6倍。近期全国CKD流行病学调查显示，我国成年人中CKD患病率为10.8%，据此估算18岁以上人群CKD患者人数约1.195亿。在发达国家，糖尿病已是导致CKD的主要病因，而且在发展中国家，糖尿病正逐渐成为CKD的主要致病原因。美国流行病学调查显示，年龄≥20岁的T2DM患者有39.7%合并CKD。我国住院糖尿病患者的回顾性研究表明，33.6%的T2DM患者合并CKD。上海市区30岁以上T2DM患者CKD患病率可达63.9%。T2DM合并CKD的流行病学1中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达63.9%研究对象：上海市区年龄≥30岁的2型糖尿病患者，n=1009CKD63.9%LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008.96-1037CKD是指肾脏结构或功能异常持续超过3个月，其诊断标准见表1。以下任何种表现持续时间超过3个月肾脏受损的标志(1个或更多)白蛋白尿[尿白蛋白排泄率(UAER)≥30mg/24h;尿白蛋白/肌酐比值(UACR)≥30mg/g(≥3mg/mmol)]尿沉渣异常由于肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常组织学检测异常影像学检查有结构异常有肾脏移植病史GFR降低GFR60ml/(min·1.73m2)(GFR分期3a～5期)表1慢性肾脏病的诊断标准T2DM合并CKD的诊断2GFR是评价肾脏功能的重要指标之一。简化MDRD公式：GFR[ml/(min·1.73m2)]=186×{[Scr(μmol/L)/88.4]-1.154}×年龄-0.203×(0.742女性)此方程被K／DOQI指南推荐，广泛应用于西方人群的GFR评估，但不包括黄种人。我国估算肾小球滤过率(eGFR)课题协作组按照我国CKD人群特点，将简化MDRD方程的系数适当修改，制定适合我国CKD患者的GFR的评估公式。GFR=175×{[Scr(μmol/L)/88.4]-1.234×年龄-0.179×(0.79女性)GFR的计算这是一个安卓手机APP，安装eGFR计算软件，输入血肌酐、性别和年龄即可计算肾小球滤过率。此软件提供了两个计算结果：结果1是根据中国人发布的本地化MDRD公式计算得出。结果2是根据美国人发布的CKD-EPI公式计算得出。GFR的计算国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012;35(Suppl1):S11-63中国2型糖尿病防治指南.北京大学医学出版社.2010年.MDRD方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估.中华肾脏病杂志.2006;22(10):589-595.肾小球滤过率eGFR性别年龄血清肌酐(sCr)水平mg/dlCKD分期血清肌酐(sCr)水平:每年监测一次,用于进行慢性肾脏病（CKD）分期(*无论患者尿白蛋白/肌酐比值是否正常)尿白蛋白/肌酐比值：每年监测一次男性eGFR(ml/min/1.73m2)=175x血清肌酐-1.234x年龄-0.179女性eGFR(ml/min/1.73m2)=0.79x175x血清肌酐-1.234x年龄-0.179临床用药分期特点GFR[(min·1.73m2)]1肾脏损害，GFR正常或升高≥902肾脏损害，GFR轻度降低60～89aGFR轻中度降低45～593bGFR中重度降低30～444GFR重度降低15～295肾衰竭＜15表2慢性肾脏病的肾功能分期肾脏损害：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检查异常T2DM合并CKD的分期2慢性肾脏病的肾功能分期肾脏损伤：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检查异常KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKDWorkGroup.Kidneyinter,Suppl.2013;3:1–150.T2DM合并CKD的口服降糖药选择3一、选药原则：有效降糖的同时，不增加低血糖发生的风险，避免诱发乳酸性酸中毒避免增加心力衰竭风险。应基于药物的药代动力学特征以及患者肾功能综合判断。使用低血糖风险较大的降糖药严格监测血糖，确保随机血糖5mmol/L。二、血糖控制目标值：应遵循个体化原则，尽量避免低血糖的发生。《中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识》建议对T2DM合并CKD患者的HbA1c适当放宽控制在7%～9%。CKD导致红细胞寿命缩短，HbA1c结果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白更可靠。T2DM合并CKD的口服降糖药选择3T2DM合并CKD的口服降糖药选择3（一）双胍类：作用是减少肝糖输出和改善外周胰岛素抵抗。可使HbA1c降低1%～2%，减轻体重且不增加低血糖风险。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，二甲双胍可降低肥胖T2DM患者心血管事件和死亡风险。直接以原形经肾脏排泄，CKD患者易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积，增加乳酸性酸中毒风险。二甲双胍用于CKD3a期患者时减量，当GFR45ml/(min·1.73m2)停用。二甲双胍的作用特点及其在T2DM合并CKD的使用推荐T2DM合并CKD的口服降糖药选择3（二）磺脲类：为胰岛素促泌剂，主要作用为刺激胰岛β细胞释放胰岛素。可降低HbA1c1%～2%，是目前国内外指南中推荐的控制T2DM患者高血糖的主要用药。第一代磺脲类药物(如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)主要依赖肾脏排泄，CKD患者低血糖风险增加，因此禁用于该类患者，目前已基本被淘汰。T2DM合并CKD的口服降糖药选择3第二代磺脲类1、格列本脲半衰期较长，代谢产物约50%经肾脏排泄，可在CKD患者体内积聚，可能引起严重的低血糖，且持续时间超过24h。格列本脲仅可用于CKD1～2期的患者；3～5期禁用。2、格列美脲代谢产物仍有降糖活性，其代谢产物及原型的60%经肾脏排泄。格列美脲用于CKD1～2期患者无需调整剂量；3a期减量；3b～5期禁用。T2DM合并CKD的口服降糖药选择33、格列吡嗪和格列齐特代谢产物均无降糖活性，虽然主要经肾脏排泄，但低血糖风险小于格列本脲和格列美脲。格列吡嗪用于CKD1～2期患者无需调整剂量；3期减量，4～5期禁用。格列齐特用于CKD1～2期患者无需调整剂量；在3a期减量，3b期用药经验有限，需谨慎用药；4～5期禁用。T2DM合并CKD的口服降糖药选择34、格列喹酮代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，仅5%经肾脏排泄。但用于CKD患者的临床证据有限，格列喹酮曾用于GFR10～50ml/(min·1.73m2)患者，但试验设计不尽完善。格列喹酮可用于CKD1～3期的患者且无需调整剂量；4期用药经验有限，需谨慎用药；5期禁用。药物种类药物名称HbA1c降幅(%)半衰期(h)持续作用时间(h)肾功能不全使用范围GFR[ml/(min·1.73m2)]能否用于透析禁忌症≥60可以使用格列本脲1~210~1616~2460禁用否磺脲类524≥60无需剂量调整否过敏、1型糖尿病、酮症酸中毒等糖尿病急性并发症、严重肝功能不全格列美脲45～59减量45禁用2～48～12≥60可以使用否格列吡嗪30～59减量30禁用磺脲类的作用特点及其在T2DM合并CKD的使用推荐药物种类药物名称HbA1c降幅(%)半衰期(h)持续作用时间(h)肾功能不全使用范围GFR[ml/(min·1.73m2)]能否用于透析禁忌症≥60可以使用格列齐特1~26~1210~2045～59减量否磺脲类30～44证据有限谨慎使用过敏、1型糖尿病、酮症酸中毒等糖尿病急性并发症、严重肝功能不全30禁用1.58≥30可以使用否格列喹酮15～29证据有限谨慎使用15禁用磺脲类的作用特点及其在T2DM合并CKD的使用推荐T2DM合并CKD的口服降糖药选择3（三）格列奈类：格列奈类降糖药为非磺脲类胰岛素促泌剂，通过刺激早相胰岛素分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点。可降低降低HbA1c0.5%～2%，其低血糖的风险较磺脲类药物少。T2DM合并CKD的口服降糖药选择3（三）格列奈类：1、那格列奈代谢产物83%经肾脏排泄，随着肾功能的降低，血液中代谢产物水平增加。那格列奈用于CKD1～3a期患者时，无需调整剂量；3b～4期减量；5期禁用。2、瑞格列奈8%经肾脏排泄，代谢产物在CKD患者体内无蓄积。瑞格列奈用于CKD1～5期的患者无需调整剂量；如起始用药，应0.5mg起始。瑞格列奈在慢性肾脏病患者体内无蓄积多中心、平行对照组、I期临床试验，连续7天服用瑞格列奈(第1天2mg；其余2mgTid)根据肌酐清除率分3组：肾功能正常组n=6；轻/中度CKD组n=6；重度CKD组n=7研究结果：各组组内比较，第1天与第7天血药浓度无统计学差别肾功能正常组与CKD组比较，血药浓度无统计学差别48MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000;67(1):7-15血药浓度In(Cmax)(ng/mL)43210肾功能正常组2.82.7第1天第7天轻/中度CKD组重度CKD组3.13.43.23.4p0.05p0.05p0.05T2DM合并CKD的口服降糖药选择3一项入选281例伴或不伴肾功能不全T2DM患者的多中心研究提示，使用瑞格列奈替换原有降糖治疗，不同程度肾功能不全亚组患者(正常、轻、中、重、极重肾功能损害)低血糖发生率均低于2%，且瑞格列奈治疗期低血糖发生率与肾功能损害程度无关。瑞格列奈不增加慢性肾脏病患者低血糖发生率HasslacherC,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-89127诺和龙®经肾脏排泄少参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书•诺和龙只有＜8%经肾脏排泄•诺和龙代谢产物没有降糖活性•诺和龙是第一个被FDA去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药瑞格列奈格列本脲格列齐特那格列奈格列吡嗪＜8%50%60-70%83%90%204060800100（%）经尿液排出率格列美脲58%2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，诺和龙®应用剂量推荐1.AmericanJournalofKidneyDiseases.2007;49(2,sup2):S12-1542.ZanchiA,etal.SwissMedWkly.2012epub3.诺和龙®药品说明书。2010年。CKD1-3期CKD4期或5期(透析患者)®无需调整剂量；推荐起始剂量0.5mg/餐前,最大到4mg/餐前剂量无需调整格列奈类的作用特点及其在T2DM合并CKD的使用推荐T2DM合并CKD的口服降糖药选择3（四）噻唑烷二酮类：为胰岛素增敏剂，主要增加靶细胞对胰岛素的敏感性，可降低HbA1c1.0%～1.5%。均经肝脏代谢，不增加低血糖风险。常见不良反应是液体储留，重度心力衰竭患者应慎用。绝经后妇女服用该类药物发生骨折及骨质疏松的风险增加，因此慎用于潜在骨疾病的患者。T2DM合并CKD的口服降糖药选择3（四）噻唑烷二酮类：吡格列酮用于CKD1～3a期患者