如何评价选择抗菌药物-杨帆

如何评价、选择抗菌药物杨帆复旦大学附属华山医院抗生素研究所提纲评价抗菌药物的要素；药物举例；我们如何选择？评价抗菌药物的要素抗菌谱（“指标”细菌）：G+（链球菌属，MSS；MRS,肠球菌属）G-（肠杆菌科；假单胞菌属、不动杆菌等）厌氧菌（拟杆菌属等革兰阴性厌氧菌）其他（衣原体，支原体、立克次体、螺旋体、军团菌，结核分支杆菌）同类品种抗菌谱亦有差异药物动力学：吸收，分布（尤其CSF，骨骼，前列腺）代谢，排泄途径（肝、肾），半衰期PK/PD类型：时间依赖性：β内酰胺类，一天多次给药；浓度依赖性：氨基糖苷类、FQ，一天一次给药；评价抗菌药物的要素主要不良反应；卫生经济学：许多抗菌药物价格昂贵；药物性价比、医保等制度要求；给药是否方便？适应证（临床定位）：说明书批准适应证未必是合适选择，有历史与商业因素；各类感染的指南的推荐更为合理、权威；药品说明书适应证的产生理论推导：⑴抗菌药物对适应证所列病原体，或对某部位感染主要病原菌有良好抗菌活性（病原菌未明进行经验治疗时）；⑵抗菌药物在该部位可达到有效治疗浓度；随机对照临床试验：⑴药厂发起(新药上市，增加适应证)；⑵与当时治疗所列适应证的标准治疗药物或同类药物比较，验证其疗效和安全性不逊于后者；药政管理部门批准药品说明书适应证的局限药厂主导，立场、时间、比较对象局限性：制药商为尽可能增大药物适用范围；随时间推移某些适应证病原体构成与耐药性变迁，或有更为有效、安全、方便、价廉的药物上市；为节约临床试验费用和时间，趋于选择常见、疗程短、治愈率高的感染作为适应证完成临床试验；较少考虑延缓耐药、保留后备药物；造成：过度用药，无效用药，少见感染无药可用，非最佳选择；权威指南的意义由多学科专家基于循证医学原则共同制定；充分考虑：病原体构成与耐药性变迁；各类抗菌药物药效学、药动学和安全性差异；卫生经济学；减缓耐药上升趋势、保留后备药物；经常更新；弥补药品说明书适应证的前述局限性；例如：利奈唑胺说明书适应证：VRE感染，包括合并菌血症；MSSA、MRSA或肺炎链球菌（包括MDRSP）所致HAP；肺炎链球菌（包括MDRSP）或MSSA所致CAP，包括合并菌血症；MSSA、MRSA、化脓性链球菌、无乳链球菌所致单纯性和复杂性皮肤软组织感染，包括糖尿病足感染（伴或不伴骨髓炎）；IDSA指南推荐其治疗MRSA所致骨髓炎、中枢感染：不应把有理论依据、循证医学证据和权威指南推荐的超说明书适应证应用视为非法或违规；超药品说明书应用原则有循证医学证据；有必要性；权威指南推荐；患者知情同意；超适应证、剂量、给药途径和人群，但禁忌证不宜违反；参考“抗菌药物超说明书应用专家共识”（中华结核和呼吸杂志，2015:38:410）评价抗菌药物比较抗菌药物：安全、有效、经济；独特类别或优点使具有重要地位：一类药（尤其是独特作用机制）的唯一品种；磷霉素抗菌谱较广、组织浓度高、耐受性好；SMZ-TMP治疗肺孢菌感染；呋喃妥因耐药发生少用于反复发作尿感预防治疗；头孢曲松半衰期长，一天一次给药；先来原则：后来者必须有明显优势；药物的新老交替交替有其必然性，：常用类别：β内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类；氨基糖苷类门急诊少用，主要作为二线药物用于联合；磺胺类药物适应证缩窄；四环素、氯霉素鲜有使用；同类药物中的替换也多见，如红霉素与阿奇霉素，头孢噻吩与头孢唑林，氧氟沙星与左氧氟沙星；临床医生合理处方抗菌药根据指南选择药物；安全、有效、经济；所谓好药，就是用得其所；评价抗菌药物忌唯新唯贵：国内伪新药多；质次价高药多；忌以用老药为荣：罔顾细菌耐药性上升（如葡萄球菌治疗药物由青霉素G→苯唑西林→万古霉素）；忽略更优品种；把用老药当成一种信仰，一概用老药；提纲评价抗菌药物的要素；药物举例；我们如何选择？例一：第三代头孢菌素第三代头孢菌素：抗菌活性链球菌属铜绿假单胞菌头孢噻肟头孢曲松+++-头孢哌酮头孢他啶++++第三代头孢菌素：药动学分布：头孢哌酮在CNS浓度低，不用于中枢感染（包括复方）；清除：尿排除率由高到低头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮；前二者用于尿路感染佳，肾功能损害调整剂量；后二者用于腹腔胆道感染佳，胃肠道反应多；头孢曲松半衰期8.5h，可一天一次给药（与厄他培南为目前仅有的2个β内酰胺类药物）；例二：β内酰胺酶抑制剂复方制剂β内酰胺酶抑制剂合剂现有三种酶抑制剂差异不大，各种合剂间差异更多取决于配伍抗生素；青霉素类合剂：氨苄西林/舒巴坦（肠球菌）；阿莫西林/克拉维酸（口服、静脉，肠球菌）哌拉西林/他唑巴坦（抗铜绿，肠球菌）替卡西林/克拉维酸（抗铜绿）头孢菌素类合剂头孢哌酮/舒巴坦（抗铜绿、不动，2:1配伍好）国内因为畸形定价制度的引导，创制了大量此类“新药”，缺少对PK/PD和临床的充分论证，部分价格昂贵；例三：氟喹诺酮类氟喹诺酮类药物特点优点：抗菌谱广、组织浓度高、一天一次给药、序贯给药；主流品种的抗菌活性比较；环丙沙星对革兰阴性菌活性最强；莫西沙星对革兰阳性菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不典型病原体、厌氧菌活性最强；左氧氟沙星抗菌活性兼顾革兰阴性、阳性菌，药动学特性优，耐受性好；主要品种的药动学特点药物剂量(mg）Cmax（mg/L)生物利用度（%）半衰期（h)肾脏清除率（%）诺氟沙星*4001.5833-453-425-30环丙沙星5002.5649-703.3-4.929-44左氧氟沙星5005.11005.1-7.180-86莫西沙星4003.1911220*诺氟沙星仅推荐用于下尿路、肠道感染那些远去的身影培氟沙星，依诺沙星，氧氟沙星，洛美沙星，氟罗沙星，芦氟沙星，曲伐沙星，司氟沙星，加替沙星，帕珠沙星，安妥沙星；因为缺少药效或药动学优势，或不良反应突出而被边缘化；国内存在大量这种质次价高的药物，甚至被称作新药、当成好药；恶性循环（没有优点→少应用→缺乏循证医学支持→不被指南推荐→更少应用→……）例四：氨基糖苷类氨基糖苷类适用于G-b所致重症感染的选用药物，常与青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类合用；不宜作为一线药物应用，尤在门诊呼吸道感染；主要品种特点：链霉素（抗结核、肠球菌）；庆大霉素（草绿色链球菌心内膜炎，铜绿）；阿米卡星、妥布霉素(对铜绿等革兰阴性菌活性强）；异帕米星（对革兰阴性菌活性最强）；奈替米星（对革兰阳性菌活性佳，不良反应较少）；大观霉素（淋球菌）；依替米星（抗菌活性与庆大霉素相仿，价格贵）；提纲评价抗菌药物的要素；药物举例；我们如何选择？严格限制抗菌药物品种、品规目的：优化处方集结构，驱除差或淘汰品种；原规定过于苛刻：品种三级医院限50种，二级医院、专科医院35种乃至更少；碳青霉烯类不超过3个品规；抗真菌药物不超过5个品种；可能波及常用、主流药物，会影响临床需要；改进政策：部分重要老品种、低价不计入品种数抗菌药物的选择药物被医生选择取决于以下因素合力：SFDA批准药物上市（适应证）；物价局定价；卫生部、卫生局定基本药物目录；医保局定医保目录；各地药品招标；医院采购（药事委员会）；药厂推销活动；医生的医疗和价值取舍；医院、医生是最后防线！医院选用原则与策略应该以临床需要为中心（确保临床合理需要）；先将抗菌药物按品种分类，选择安全、优效、经济的品种（抗菌活性、药动学、不良反应、日费用）；取舍分级：必须保留，最好保留，可以保留，剔除；药事委员会讨论（药学、感染、呼吸、血液、ICU等专科主导)；考虑医院学科设置；医院处方集遴选原则确保抗菌药物类别的多元化，分担抗菌药物选择压力，延缓耐药；同类药物品种数适度：同类药物品种多对于延缓耐药并无意，且增加管理成本和无序竞争；同类药物存在药理特性的差异（如前所述）；一定原则下（安全、疗效、价格相仿）迁就医生处方习惯；医院处方集遴选原则同类药物中确保主流品种（常用、优效、安全、循证医学证据多、国际权威指南推荐）；有品牌产品品种确保一品双规：满足不同需求；仿制品推进价格下降；品牌药对过敏患者等人群有独特意义；有利对药物研发与学术传播；儿科品规与成人分开；卫生经济学（警惕促销嚣张的药物）；品种管理的误区认为品种越少越好；李鬼赶走李逵；一些重要品种乃至类别（尤其无人推广药物）落选处方集：如青霉素G，苄星青霉素，苯唑西林或氯唑西林，磷霉素，多西环素，呋喃妥因，SMZ-TMP，氟胞嘧啶;新药进入困难：达托霉素，替加环素，厄他培南，泊沙康唑，奈诺沙星…唯价格低是好（低价真的省钱吗？）；品种选择青霉素类；主流：青霉素G，苄星青霉素，苯唑西林或氯唑西林，阿莫西林（口服），氨苄西林，哌拉西林；一代头孢；主流：头孢唑林（预防用药重要品种，医院必备），头孢拉定（注射/口服）；品种选择二代头孢；主流：头孢呋辛（注射/口服，预防用药重要品种，且有品牌产品，应为医院必备），头孢克洛（口服）；三代头孢；主流（静脉）：头孢曲松（给药方便，必备），头孢他啶，头孢噻肟，头孢哌酮；主流（口服）：头孢克肟，or头孢泊肟；四代头孢；主流：头孢吡肟；品种选择酶抑制剂合剂；主流：阿莫西林-克拉维酸（注射/口服），氨苄西林-舒巴坦，头孢哌酮-舒巴坦，哌拉西林-他唑巴坦；舒巴坦治疗鲍曼不动杆菌；头霉素类；主流：头孢西丁，头孢美唑（更优）；抗菌谱=二代头孢+厌氧菌，主要适用于腹腔、盆腔感染；目前被过度使用；专项整治方案限制品规数；碳青霉烯类；主流：亚胺培南（普外最爱），美罗培南（神外）,厄他培南；品种选择单环类；品种：氨曲南；有价值；氧头孢烯类；品种：拉氧头孢或氟氧头孢青霉烯类；品种：法罗培南；有一定价值；品种选择氨基糖苷类；主流：庆大霉素，阿米卡星；备选：链霉素（抗结核），异帕米星；氟喹诺酮类；主流：环丙沙星（注射、口服），左氧氟沙星（注射、口服），莫西沙星（注射、口服），诺氟沙星（口服，用量少可剔除）；备选：奈诺沙星（对MRSA有效，有口服制剂，价格适中）；大环内酯类；主流：阿奇霉素（注射、口服），克拉霉素（消化科常用）；备选：红霉素，交沙霉素，罗红霉素；品种选择林可霉素类；品种：林可霉素，克林霉素；建议选克林（抗菌活性更强，预防用药选择）；四环素类中多西环素、米诺环素均有保留价值；抗厌氧菌；主流：甲硝唑；备选：奥硝唑、替硝唑；品种选择糖肽类主流：万古霉素；备选：去甲万古，替考拉宁；利奈唑胺、磷霉素、呋喃妥因、SMZ-TMP应确保；夫西地酸有一定价值；大医学中心应有达托霉素、替加环素、多粘菌素、泊沙康唑；品种选择抗真菌药：主流：氟康唑(注射/口服)，伏立康唑(注射/口服)，两性霉素及其脂质体，制霉菌素，卡泊芬净或米卡芬净，氟胞嘧啶；伊曲康唑皮肤科需要，治疗曲霉价廉；泊沙康唑对毛霉有效；剔除：酮康唑；特比萘芬为抗浅部真菌药，但计入品种总数；合理选择抗菌药物一个医生的抗菌药物处方习惯反映其学术、医德水平；一家医院的抗菌药物处方集反映该院的学术、管理乃至医德水平；医院抗菌药物处方集的优化是合理应用的重要基础；行政管理部门应在政策上起引导作用；2017版国家医保目录临床意见较多，主要不满：加入了一些非主流药物；而是许多适应证限定的思路有违科学和实际；把合适与否问题混淆成可否问题；适应证定得比较严谨的药物仅有替加环素、多黏菌素、厄他培南、伏立康唑、泊沙康唑等少数药物；例一：限有药敏证据涉及药物：氨曲南、拉氧头孢、头孢硫脒、法罗培南、卡泊芬净、米卡芬净、糖肽类、夫西地酸；对细菌培养、药敏和抗菌治疗逻辑的理解错误：有些药物无CLSI标准，或常规不做，或多数医疗机构无法做；药敏结果回答能不能问题，并非提示合适（反而可能导致滥用）；完全忽略了必不可少的经验治疗；例二：其它药物无效涉及药物：莫西沙星、亚胺培南、美罗培