生物技术药物发展现状与展望

教授：冯冰虹1973年，发明了重组DNA技术，StanleyCohen和HerbertBoyer（美国科学家）。1976年，世界上第一家应用重组DNA技术开发新药的Genetech公司建立，开创了生物技术制药的纪元。1982年，美国批准重组胰岛素上市。这是生物技术制药的里程碑。之后，干扰素、白细胞介素、集落刺激因子（G－CSF）、人生长激素、促红细胞生成素（EPO）等相继问世。美国：2009年底，163种（批准上市）。Amgen公司世界最大。日本、欧盟等：100余种（批准上市）中国：1993年，采用中国健康人血白细胞来源的干扰素基因克隆表达IRN-aIb成功上市。估计全球有超过4亿的人口使用过生物技术药物。这些生物技术药中包括治疗白血病、充血性心力衰竭、风湿性关节炎以及甲型和乙型肝炎的联合疫苗等。2008年我国生物制药业产值达到866.7亿元，同比增长25.5%，占同年全国GDP的2.86%。但与全球生物技术药物占全球药品市场10%相比，我国生物技术药物、血液制品、生化药物和诊断试剂4者总共才占8.24%。我国一个最大的生物技术药物公司年销售额仅约5500万美元，还不足Amgen公司的0.4%。根据有关WTO条款的规定，按照国际惯例，在专利保护期内仿制药品，开发方有权索要4～10亿美元的赔偿金。若要买断一个专利新药的生产许可证则需付出500～600万美元。这可能是任何一家国内生物技术制药企业所不能承受的。可以预见，在未来相当长时间内，生物技术制药的新药市场份额的绝大部分将为外国的专利药所占据。要从根本上解决问题，只有加大研发投入，提高创新能力，提高核心竞争能力，力争获得具有自主知识产权的产品。SFDA批准的生物技术药物：1.疫苗：基因工程疫苗；2.细胞因子：干扰素（α1b，α2b，α2a，γ），白细胞介素2（-125Alaline，-ser），G-集落刺激因子，GM-集落刺激因子，人、牛碱性成纤维细胞生长因子，重组人表皮生长因子，肿瘤坏死因子，重组人血小板生成素-α，红细胞生成素，重组人血管内皮抑制素，白细胞介素-11；3.激素：重组人胰岛素，重组甘精胰岛素注射液，重组赖脯胰岛素注射液，重组人生长激素注射液；4.酶：链激酶，葡激酶，重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物；5.单抗：碘131美妥昔单抗，重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体；6.融合蛋白：重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白；7.多肽：重组人脑利肽；治疗基因：重组人5型腺病毒注射液（安柯瑞），重组人p53腺病毒抗癌注射液。（一）单克隆抗体重组人－鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液、抗人T淋巴细胞单克隆抗体、注射用重组抗CD11a人源化单克隆抗体、重组人CD22单克隆抗体注射液、注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体、注射用重组人CTLA4－抗体融合蛋白、重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液、注射用重组抗CD25人鼠嵌合单克隆抗体、注射用重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射液、注射用重组抗IgE人源化单克隆抗体、抗人T淋巴细胞单克隆抗体、注射用鼠抗人T淋巴细胞CD25抗原单克隆抗体、碘131肿瘤细胞人鼠嵌合单克隆抗体注射液、注射用鼠抗人T淋巴细胞CD表面抗原单克隆抗体、人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体h-R3注射液、重组人血管内皮生长因子受体－抗体融合蛋白注射液（玻璃体注射）、重组抗CD3人源化单克隆抗体注射液、注射用重组抗TNF－α人鼠嵌合单克隆抗体。(二)融合蛋白重组人肿瘤坏死因子受体-FC融合蛋白、冻干注射用重组抗肿瘤融合蛋白、注射用重组人CT-LA4-抗体融合蛋白、注射用重组人LFA3-抗体融合蛋白、重组人血清白蛋白-干扰素α2b融合蛋白注射液、冻干重组人促黄体激素释放-绿脓杆菌外毒素A融合蛋白、注射用重组双功能水蛭素。(三)治疗体细胞细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK细胞），与树突状细胞共培养的细胞因子诱导的杀伤细胞制剂，骨髓原始间充质干细胞，脐带血红系祖细胞注射液，自体外周血来源细胞因子诱导的杀伤细胞，间充质干细胞心梗注射液。（四）细胞因子注射用重组人干细胞因子、冻干重组人角质细胞生长因子-2、1～9、丙氨酸10、天冬酰胺134重组人白细胞介素11、注射用新型重组人肿瘤坏死因子、重组人血小板源生长因子（rnPDGF-BB）凝胶剂、重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、重组人干扰素-β1b、重组人血管内皮抑制素、注射液重组人白介素-3、注射用重组人β-干扰素、重组人凋亡素二配体、注射用重组干扰素γ、注射用重组人干扰素ω、重组AAV-2/人凝血因子1X注射液、重组人新型复合α干扰素（122Arg）注射液、158val－重组人集成干扰素α注射液、重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体。（五）PEG化细胞因子PEG化重组人粒细胞集落刺激因子注射液、PEG化重组人巨核细胞生长发育因子注射液。（六）腺病毒、质粒－基因重组药物重组腺病毒-肝细胞生长因子注射液、重组质粒-肝细胞生长因子注射液、重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液、重组人白介素2腺病毒抗癌注射液、重组腺病毒-胸苷激酶基因制剂、溶瘤性重组腺病毒注射液、重组人内皮抑制素腺病毒注射液、重组腺病毒-胸苷激酶基因制剂。（七）激素、酶、蛋白、多肽、疫苗制剂重组人甲状旁腺素（1～34）、冻干重组人胰岛素原C肽、重组人组表位肽12注射液、重组人心钠肽（rhANP）、重组人脑钠素、注射用重组人胸腺素α1、重组水蛭素、注射用重组水蛭素-2型、注射用重组假丝酵母尿酸氧化酶、自体肝癌细胞及脾B淋巴细胞融合疫苗、注射用重组病毒巨噬细胞炎性蛋白（rMIP）、口服重组幽门螺杆菌疫苗、重组人胰岛高糖素类多肽-1（7～36）、重组人白细胞介素-1受体拮抗剂、注射用重组人组织型纤溶酶原激活剂TNK突变体（rhTNK-tPA）、重组人MNV-骨形态发生蛋白-2、静脉注射用重组天花粉蛋白实变体。由于生物药物技术迅速发展，如改构点突变技术、DNA改组技术、融合蛋白技术、定向进化技术、基因插入及基因打靶等技术的研发与应用，使生物技术药物研发已进入蛋白质工程药物新时期，新品种不断增加。具体如下：（一）改构点突变技术如改构胰岛素、改构CPA、改构血液因子等。（二）人源化抗体和人源性抗体技术治疗性抗体是目前和今后最多的一类生物技术药物，也是重要发展方向。已上市近30种治疗性抗体用于治疗肿瘤，类风湿关节炎和Crohn病、抗器官移植排斥、防治病毒感染、抗血小板凝聚等诸多方面表现出非常理想的疗效。（三）疫苗技术SARS疫苗、禽流感疫苗、艾滋病疫苗、肿瘤疫苗等的研发是目前与今后的主攻方向。（四）蛋白质工程技术应用蛋白质工程技术和PEG化技术改造蛋白质治疗药物性能，开发PEG化生物技术药物，如PEG化生长激素，用于治疗肢端肥大症。（五）组织工程技术组织工程产品（如组织工程软骨Criticel，组织工程皮肤Apligraf，Dermagraft）成为非常热门的研究领域，在美、德、法、英、意、荷等国已有多种产品上市，更多的产品处于临床试验阶段。（六）生物药物制剂技术开发方便、合理给药途经和新剂型，如埋植剂、缓释注射剂、非注射剂（呼吸道吸入、直肠给药，鼻腔、口腔或透皮给药物），是目前与今后生物技术药物新剂型研发的主攻方向。