胆汁淤积型肝炎的临床诊治

胆汁淤积型肝病的临床诊治肝内胆汁淤积预示肝功损伤程度和预后受到医生和患者的高度关注病因任何原因导致的肝脏组织损伤都可引起肝内胆汁淤积（病毒、药物和自身免疫）043慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)发生率BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;IHC发生率％2040608054肝硬化671732533555原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎药物相关性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢活肝慢迁肝N＝2520药物种类例数比例肝细胞型胆汁瘀积型混合型中草药7226.1%36.2%36.2%27.5%抗肿瘤药4717.0%21.7%52.2%26.1%抗细菌药物3111.2%12.9%64.5%22.6%抗甲状腺药186.5%0%83.3%16.7%抗结核药155.4%13.3%60%26.7%抗高血压药145.1%21.4%42.9%35.7%调脂药103.6%20%20%60%精神类药103.6%0%90%10%降糖药93.3%33.3%55.6%11.1%减肥美容药72.5%42.8%28.6%28.6%抗真菌药72.5%28.6%57.1%14.3%激素72.5%28.6%57.1%14.3%解热镇痛剂62.1%16.7%50%33.3%免疫抑制剂51.8%0%60%40%化学物品41.4%25%50%25%痤疮药20.7%50%50%0%抗过敏药20.7%50%50%0%其他103.6%20%50%30%肝内胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫）有毒物质在肝脏潴留肝细胞膜和细胞超微结构改变细胞代谢受损细胞变性、坏死肝功能受损肝纤维化肝硬化肝细胞再生肝内胆汁淤积对慢性肝病预后的影响Tracyetal1991;Calmusetal1992;Schaffneretal.1992高胆红素血症对线粒体的损害ATP高胆红素血症干扰电子传递将脂质与呼吸酶结合抑制线粒体呼吸解耦联氧化磷酸化氧化磷酸化水、离子进入线粒体线粒体肿胀MohammadG.JBiologicalChemistry.1969.244(23):6403-6414.高胆红素血症损伤细胞超微结构钙通道受损胆管有序收缩下降、微过氧化酶缺失缝隙连接蛋白消失胆汁不能正常排出高胆红素血症TraunerM,etal.Molecularpathogenesisofcholesasis.MechanismsofDisease.1998;339:1217-1227.跨膜作用膜组分囊泡的泡吐作用囊泡聚集在胆管基底侧、转运延迟胆管功能性运载体高胆汁酸加重肝细胞损伤肝细胞受损高胆汁酸肠源性内毒素内毒素血症Na+-K+-ATP酶活性白三烯、TNF－α、IL、NO高胆盐线粒体氧化磷酸化细胞膜通透性氧自由基ATP钙泵失活Ca²+超载Ca²+内流凋亡调控基因表达肝细胞凋亡王长友.梗阻性黄疸肝细胞损伤机制.中国综合临床.2004;20(8):762-764.郑吉春.胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响.肝脏.2007.12(4):308-310.细胞骨架功能破坏导致胆汁分泌障碍微管破坏微丝破坏连接系统受损Na+-K+ATP酶活性降低和胆汁转运障碍磷脂甲基化异常影响膜流动性和胆汁转运AriasIM.Iontransportintoandoutoftheliver;1983肝内胆汁淤积和高胆红素血症的恶性循环肝细胞受损胆红素肝细胞膜结构改变膜流动性Na+-K+-ATP酶活性肝细胞骨架功能和完整性受损微粒体功能下降肝内胆汁淤积病因诊断肝脏功能的评价和预后判断并发症诊断诊断肝内胆汁淤积的推荐治疗原则•最全面修复肝细胞，肝病转归良性化•最快速降低高胆红素血症，减少肝细胞进一步损伤•最大限度促进肝细胞再生，提高患者希望治疗病因治疗抗病毒治疗、停用肝损伤药物保肝综合治疗抑制肝细胞炎症清除氧自由基修复细胞膜改善微循环利胆治疗促进胆汁分泌并发症治疗有效控制细菌感染乙型肝炎肝内胆汁淤积的抗病毒治疗早、快、强常见保肝药物及其作用机制常用保肝药物作用机制还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草甜素制剂控制肝脏炎症硫普罗宁解毒保肝、清除自由基熊去氧胆酸*促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出茵栀黄、苦黄不详思美泰**转甲基和转硫基和丙氨化作用；改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架，增加肝脏解毒物质，抗炎症介质、细胞因子*IkegamiT，HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-31.**郑培良《中国临床医生》2001年第29卷第4期最常用的药物甘草酸制剂直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶A2的活性抗炎作用：选择性抑制与花生四烯酸发生级联反应的代谢酶(磷脂酶A2和脂加氧酶)，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生类固醇样作用：对肝脏内的类固醇激素代谢酶（Δ5-β-还原酶）有强亲和力，抑制可的松和醛固酮在肝内的灭活.半胱氨酸膜磷脂甲基化Na＋/K＋ATP酶活性胆红素的摄取和排泄思美泰作用机制外源性补充腺苷蛋氨酸肝脏腺苷蛋氨酸合成和利用改善胆汁郁积思美泰®退黄保肝双效合一谷胱苷肽牛磺酸硫酸盐恢复转硫化作用胆汁流动和排泄解毒能力，改善肝功能恢复转甲基化作用慢性肝病患者腺苷蛋氨酸合成酶下降50％Cabreroetal.1988;MartinDuceetal.1988Hepatology,0100200300400500600对照组n=17肝硬化n=26酒精性肝硬化n=12肝炎后肝硬化n=14腺苷蛋氨酸合成酶Pmoles/min./mg思美泰有效保护细胞骨架功能次毒覃环肽荧光素标记的F-肌丝蛋白(白色标出部分），共焦显微镜图片。CyA组100nmol/LCyA组500nmol/L对照组1mmol/LSAMe预处理15minutes后CyA组500nmol/LCyA组(100nmol/L）S-Adenosyl-L-MethioninePreventsDisruptionofCanalicularFunctionandPericanalicularCytoskeletonIntegrityCausedbyCyclosporinAinIsolatedRatHepatocyteCouplets，IRENED.ROMA´N,1GERALDD.JOHNSON,2ANDROGERCOLEMAN1，HEPATOLOGYVol.24,No.1,1996无SAMe预处理S-腺苷蛋氨酸的转甲基作用腺苷蛋氨酸CH3激素神经递质细胞膜磷脂核酸蛋白改善细胞膜的流动性，促进胆汁分泌磷脂酰胆碱的合成膜磷脂的甲基化维持Na+－K+ATP酶活性思美泰生成内源性GSH促进肝细胞再生*P0.05：vs.剖腹；oP0.05:vs.PH+B;#P0.05:PH+BSO+GSH或PH+BSO+SAMevs.PH+BSO；05101520253035剖腹PH+BPH+SAMPH+GSHPH+BSOPH+BSO+SAMPH+BSO+GSH18h24h30h***o*00***0#0#00*有丝分裂指数(每1000个肝细胞发生有丝分裂的细胞数)SAMe在早期即显著增加肝细胞有丝分裂活性，而外源性GSH反而抑制肝细胞再生PH,：部分肝切；B,缓冲液;SAM,腺苷蛋氨酸;GSH,谷胱甘肽;BSO：丁胱亚磺酰亚胺HolecekMetal:Buthioninesulfoximine,S-Adenosylmethionineandglutathione,Arzneim.-Forsch./DrugRes.50(11),Nr.12(2000)思美泰能逆转Na+/K+-ATP酶活性降低Stramentinolietal.Gastroenterology1981将大鼠分为三组，对照组：正常饮食；雌激素组：雌激素5mg/kg,口服3天；雌激素+思美泰组：雌激素5mg/kg，同时思美泰25mg/kg，肌注，t.i.d.P≤0.0101020304050对照组雌激素组雌激素+思美泰组Na+/K+ATP酶（nmol/min/mgP)思美泰能逆转胆汁流速下降Stramentinolietal.Gastroenterology1981将大鼠分为三组，对照组：正常饮食；雌激素组：雌激素5mg/kg,口服3天；雌激素+思美泰组：雌激素5mg/kg，同时思美泰25mg/kg，肌注，t.i.d.P≤0.01P≤0.0100.511.522.5对照组雌激素组雌激素+思美泰组胆汁流速（uL/min/gl)思美泰®治疗肝内胆汁淤积，改善肝功能***0102030405060708090基线第1周第2周总胆红素umol/L*00.511.522.533.5基线第1周第2周血清ALT（ukat/L）SAMe治疗组安慰剂组血清总胆红素血清总ALT组间比较，*P0.05，**P0.01FrezzaM.SurrentiC,ManzilloG.etal.Gastroenterology.1990;99(1):211-5.220例肝内胆汁淤积患者，分别给予口服SAMe1600mg/天或安慰剂，为期2周。思美泰®在治疗第1周即显著改善患者肝功能思美泰®降低胆红素2周即显著优于传统药物秦波,等.腺苷蛋氨酸治疗肝内胆汁淤积性病毒性肝炎疗效察.中华肝脏病杂志,2000*VS同期门冬氨酸钾镁P0.05思美泰®1000mg/d门冬氨酸钾镁20ml/d早期应用思美泰®修复肝细胞的损伤是临床治疗的重要环节！肝内胆汁淤积胆红素Na+-K+-ATP酶活性膜流动性肝细胞膜结构改变肝细胞骨架功能和完整性受损微粒体功能下降思美泰®多重作用机制，全面保护肝细胞磷脂酰胆碱硫普罗宁甘草甜素制剂解毒、抗氧自由基保护细胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性抗炎症介质、细胞因子机制不详？腺苷蛋氨酸还原型谷胱甘肽茵栀黄、苦黄增加膜的流动性还原型谷胱甘肽硫基团作为电亲和靶清除氧自由基，与有毒的物质相结合而使毒性物质灭活，通过谷胱甘肽-硫-转化酶，将有毒物质从胆汁中转移出。硫普罗宁（凯西来）（N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸）携带的游离巯基具有还原性，能与自由基（如羟自由基OH-、超氧自由基O2-、过氧化氢H2O2等）可逆性结合成为二硫化合物；同时又能激活超氧化物歧化酶的活性，加速自由基的消除复方多烯磷脂酰胆碱其有效成分结构与细胞膜磷脂基本相同，并含有大量不饱和脂肪酸，可降低脂质过氧化熊去氧胆酸促进内源性胆酸排泄，改变胆汁酸的组成，增加亲水性胆酸的比例，保护肝细胞和胆管细胞免受有害性胆酸的毒害皮质激素其他药物护肝片、益肝灵、百赛诺、联苯双酯肝内胆汁淤积的治疗原则在治疗病因的基础上使用多作用机制的药物使用作用机制明确的药物重肝患者的综合治疗注意量效关系控制并发症时间、需要时间证明谢谢！