中医药前沿进展-讲座

中医药的现代研究前沿进展医学远比科学复杂“医学不是纯粹的科学，也不是单纯的哲学，医学充满了科学和哲学，但还涵盖有社会学、人学、艺术、心理学等等。因而，我们不可以笼统地用科学的范律来解释医学，也不可以简单地用科学的标准来要求医生。医学自从戴上科学的帽子后，其实好多问题不仅解决不了，反而导致医学与人的疏离，甚至越来越远。”一、我们可用科学的理论帮扶医学，但不能用之束缚医学。二、我们可用科学的方法研究医学，但不能用之误解医学。三、我们可用科学的技术助诊疾病，但不能用之取代医生。四、我们可用科学的共识形成指南，但不能用之以偏概全。医学远比科学复杂中医学理论是中国人朴素的哲学思想的体现；是对宏观认识方面的一种表现，而在微观方面的理解与现代科学“部分”吻合；同时，科学研究拓展了很多对传统医学的认识。春夏秋冬长夏1949年，毛泽东对苏共代表米高扬道：“我相信，一个中药，一个中国菜，这将是中国对世界的两大贡献。今天中国大陆拿到的份额，只是世界草药销量的2%，日本则以90%的市场份额牢牢占据第一把交椅。韩国和中国台湾地区则占5%-7%。“我们的中医药界要自尊自爱，不能始终靠‘外力’来带动。“洋中药”启示66WHO在关于《迎接21世纪的挑战》报告中指出：“21世纪的医学，不应该继续以疾病为主要研究领域，应当以人类的健康作为医学的主要研究方向”。健康是人的基本权利医学目的：发现和发展人的自我健康能力医疗模式：已由单纯的疾病治疗转变为预防、保健、治疗、康复相结合的模式医学发展需要中医药7从基因水平认识和干预疾病人类基因组计划—分子生物学进展－生物信息学宏观整体认识生命现象高度分化与高度综合的统一；宏观整体与微观局部相结合目前主要任务预测疾病、预防疾病、个体化医学医学发展的趋势和任务99美国总统奥巴马2014年8月16日在《纽约时报》发表题为《我们为什么需要医疗改革》的文章在文章中，奥巴马指出：“医改关乎人民的生命和生活，医改与人们的切身利益攸关，医改关乎美国的未来。”目前，医疗开支占到美国财政支出的18%,到2020年，美国的财政收入支付庞大的医疗开支压力巨大美国医疗卫生体制改革中医药服务医改1010-2014.3.5李克强总理做政府工作报告用中国式办法解决好这个世界性难题看病贵、看病难是一个世界性难题我国人均医疗费用约是美国的1/30底子薄，基础差，城乡发展不均衡，在有限资源条件下，要满足13亿群众的医疗保健需求，必须走出一条中国式道路。11“中国式办法”离不开中医药钟南山：从技术层面指导思想层面将中西医结合这是中国的优势，更能体现“中国式办法”张伯礼：中西医并重,预防为主12项目中医医院西医医院差值综合医院门诊医疗费182.1元211.5元-29.4元出院病人人均医疗费5917.2元7968.3元-2051.1元中医药服务能力（2013年）《2013年我国卫生和计划生育事业发展统计公报》《2013年全国中医药统计摘编》等最新统计数据陆续出炉。项目2013年数量占全国卫生比例中医机构41966个4.5%中医药人员52.3万7.5%中医门急诊量8.1亿人次15.4%中医出院人数2276万11.9%中医机构财政拨款200亿元6.36%13医药领域发展趋势多元药物发现模式，注重效率与效益单靶到多靶；单一成分到复方药物老药新用；淘汰化合物再评价；二次开发三足鼎立之势形成：化学药、生物药和中药药物生产质量控制生产过程质量控制产品批次间的一致性14跨国制药集团进军中药领域拜耳36亿收购云南滇红药业GSK目前在华正在收购复方中草药研发项目辉瑞、赛诺菲等企业也在进军中成药领域进军中成药领域的原因看好中草药的市场发展前景药物研发思路的转变——复方思路有较好的设备和人才中国证券网2014；医学界网20131515中药研究平台及关键技术151616组分中药研制平台及关键技术创建了数字化中药组分库构建技术突破了中药体内微量物质多成分分析技术建立了中药指纹图谱分析方法建立了中药组效关系辨析方法完善了基于多药效指标综合评价的组分配伍优化方法构建药性相关数据库，组分药性预测系统张伯礼，王永炎等.中国天然药物，2003，3(5):269~272Component-basedChineseMedicine17建立标准组分制备规范建立中药单体成分色谱分离制备技术体系建立标准组分和单体化学成分化学表征方法建立样品入库方法组分库中药提取的标准化溶剂分配标准化树脂分离标准化工业色谱标准化12位数字编号头四位样品入库日期第五位-样品纯度第六位-入药部位第七-九位中药来源最后三位样品顺序色谱分离技术吸附色谱分配色谱离子交换色谱亲和色谱大孔吸附树脂凝胶色谱聚焦色谱薄层色谱法7种显色系统显色GC、HPLC、UV、IR、MS、NMR建立数字化中药化学成分/组分库制备出20000余个组分、800余个化合物18复方丹参方组分组效关系丹酚酸类多靶点丹参酮类三七皂苷冰片扩冠抗氧化抑制交感活性雌激素样活性抗炎抑制平滑肌增殖钙拮抗抗凝血心肌保护FanGW,etal.JSteroidBiochemMolBiol.2009WangH,etal.JEthnopharmacol.2005LuT,etal.DrugMetabDispos.2008ChangYX,etal.JChromatogrA.2008WangY,etal.MedBiolEngComput.2008LiuH,etal.DrugMetabDispos.2009MaoHP,etaLJEthnophamacol2009ZhaoFR,etal.Phytomedicine2009P-gpBBB下丘脑冰片1919发现了50个先导化合物、有效组分及组分配伍研制了三叶糖脂清、芪参益气滴丸等组分中药发现了一批具有良好成药前景的活性物质分离分析活性评价配伍优化命中率高、成药性好活性物质临床系统评价确有疗效的方剂/药材20益气活血的芪参益气滴丸对MI二级预防与Aspirin等效复合终点事件K-M生存曲线（FAS）阿司匹林组芪参益气组筛选病例(n=3752)排除病例(n=247)不合标准(n=38)拒绝参加(n=203)其他原因(n=6)随机分配(n=3505)芪参益气组(n=1746)完成随访(n=1496)脱失(n=250)阿司匹林组(n=1759)完成随访(n=1541)脱失(n=218)失访(n=73)中止(n=177)失访(n=57)中止(n=161)分析病例(n=1746)ITT分析(n=1746)PP分析(n=1456)分析病例(n=1759)ITT分析(n=1759)PP分析(n=1500)募集分组随访分析多中心、随机、双盲、阳性药平行对照临床试验3508例合格病例药物干预12个月平均随访37.15月遵循原则理念方法国内外专家团队遵循赫尔辛基宣言遵循ICHGCP规范遵循EBM的理念和方法遵循临床流行病学原则国际规范与中医药特点的统一方案设计具体环节中、西医临床专家伦理专家；统计专家临床研究者；监查员设计要素专家论证PICO研究假说样本计算纳入标准对照选择结局指标干预方法第一个在世界卫生组织注册的中医药循证研究；第一个具有自主知识产权的中医药大规模、多中心随机对照临床试验；第一个以心血管事件为终点的心肌梗死中医药二级预防研究。中药新药开发--三叶糖脂清2222网络药理学平台上线运行2012年7月30日PPIinteractionLiteraturebasedcorrelationChangenetworkviewProteinNodeswithexisteddrugsNodeswithoutexisteddrugs468genes/proteins4008relationships287references500FDA-approvedrugs23中药安全性研究（4类关键技术，8种创新方法）早期毒性预测常规毒性评价毒性物质分析毒性机制探寻基因及代谢组学毒性检测知识模型和网络调控PXR-CYP3A4通路筛选体系CYP450药物相互作用平台中药量毒关系评价方法CYP450同工酶的分离和鉴定中药质量分析技术中药注射剂致敏物质发现方法2424中药安全性关键技术研究与应用2013年国家科技进步一等奖军科院高月研究员领衔中国中医科学院、天津中医药大学、浙江大学等协同创新单位共同完成国家奖励大会（2014.1）25“好药”是生产出来的，不是检验出来的药品批次间的一致性将是评价药品质量的关键中药质量提升，必须依靠生产技术及装备的革新中药制药技术升级及装备26丹红注射液提取工艺自动化控制丹红注射液在生产过程中采用全程质量控制技术体系，保证产品批次间一致性和质量的稳定性2727•药品安全性指标、有效性指标关键工艺识别工艺参数优化关键工艺参数辨析实验设计多指标评价2111n-1112233Dnirnndrdrdrdr•正交设计•均匀设计•响应面法Design-Expert?SoftwareIC50值106.280.31X1=A:提取时间X2=B:溶剂用量90.00105.00120.00135.00150.005.005.506.006.507.00869196101106IC50值A:提取时间B:溶剂用量•风险分析•历史生产数据分析温度、时间、流量、质量、密度……•多指标综合：评分，满意度函数•因子筛选•风险分析•机理推断提取、浓缩、醇沉、干燥……参麦注射液制药过程全程质控系统28复方丹参滴丸(病例募集)血脂康胶囊（完成方案设计）扶正化瘀片（方案设计）美国FDA的三期临床试验地奥心血康胶囊欧盟注册研究（成都地奥）完成荷兰注册，扩大欧盟注册范围并申报新适应症药效学研究中药丹参胶囊进入欧盟关键技术的研究（天津天士力）完成与荷兰药审局沟通，启动临床前遗传毒性试验浓缩当归丸国际药品标准研究与欧盟注册（兰州佛慈）向瑞典国家药品署提交注册申请资料，已得到技术审查评估意见回复通过国际合作在欧盟注册银杏叶片的研究（江苏扬子江）完成银杏叶GAP基地资质审核，完成欧盟标准有效及有害物质质量标准欧盟的注册中药国际化进展29丹参药材标准进入美国药典丹参药材及粉末2个质量标准已通过美国药典会的评审，被《美国药典》采纳中国药典委已向美国提供99个中药品种，美国药典委正进行复核与审定三七等9个品种的药材标准被收入《法国药典》，其中5个收入到《欧洲药典》30中成药有近万个品种，年销售额过亿的品种仅百余个品种功效雷同者，优势不明确剂型落后，难以满足临床需要专利保护意识差，存在低水平重复生产科研投入少，产品科技含量低中成药二次开发进展历史局限，先天不足31名优中成药是其中的佼佼者，疗效确切，安全性较好开展中成药二次开发研究，周期短、风险低，事半功倍中成药二次开发需求32制约中成药做大做强的共性科技难题药效物质不清临床定位宽泛作用机制不明制药工艺粗放质控水平低下作用多途径成分较复杂饮片须配伍效应多靶点……中成药特点缺乏过程质控手段临床评价方法局限缺乏系统药理研究药品质检方法落后制药装备技术陈旧技术因素2013年5月14日，中共中央总书记、国家主席、中央军委主席习近平来到天津国际生物医药联合研究院视察，详细了解这里国家专项课题研发情况。校长张伯礼院士亲自向习总书记汇报了关于我校天津市现代中药重点实验室所开展的组分配伍研制现代中药，名优中成药二次开发的药品及所取得的成绩。张伯礼院士主持完成的项目荣获2014年度国家科技进步一等奖主要科技创新（1）原创性提出了中成药二次开发理论、方法与技术策略（2）建立了基于临床循证评价的中成药临床定位技术（3）建立了基于整体观的中成药辨析技术（4）构建以系统药理学为核心的中药作用机理多层次研究技术平台（5）首创中药制药过程系统工程技术（6）创建了中药制药工艺品质调控与优化技术（7）提出中药制药过程质控理论350.0010.0020.0030.0040.0050.0060.002006年2007年2