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培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展2012.03.282目录培美曲塞作用机制培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究培美曲塞的使用方法N-[4-[2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡咯[2,3-d]吡啶-5-yl)乙基]苯氧基]-L-谷氨酸(培美曲塞)培美曲塞一种新的、多靶位叶酸拮抗剂,通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程,抑制细胞复制,从而抑制肿瘤的生长。培美曲塞的化学结构式分子量:516.414培美曲塞的作用机制同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶1.胸核苷酸合成酶(TS)2.二氢叶酸还原酶(DHFR)3.甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)力比泰与其他抗叶酸药物比较:三靶点协同抑制作用赛珍赛珍赛珍赛珍赛珍赛珍赛珍培美曲塞的作用机制赛珍7培美曲塞:超强抑制活性培美曲塞在细胞内FPGS(多聚谷氨酸盐)作用下多谷氨酸化后,半衰期延长培美曲塞的抑制作用具有时间(T)依赖性和浓度(C)依赖性,多谷氨酸化提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓度多谷氨酸化的培美曲塞对叶酸依赖性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制活性增加8培美曲塞:抗叶酸具有肿瘤特异性多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内,正常细胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多,因此——培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药物,多靶点抑制使其不易产生耐药性。9目录培美曲塞概述培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究培美曲塞的使用方法总结非小细胞肺癌(NSCLC)11NationalCancerInstitute.SEERCancerStatisticsReview1973-1999.24.5%StageIII45.1%StageIV13.7%Unstaged16.7%StageI/II非小细胞肺癌诊断时的分期情况大多数NSCLC诊断时已呈晚期病变12晚期NSCLC治疗方案一线治疗:含铂二联方案+贝伐单抗(非鳞癌、无脑转移)含铂二联方案二线治疗培美曲塞多西他赛吉非替尼埃罗替尼三线治疗埃罗替尼吉非替尼NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology–v.2.2006培美曲塞vs.多西他赛二线治疗NSCLC的III期临床试验HannaN等HannaN,ShepherdFA,FossellaFV,etal.JClinOncol,2004,22(9):158914研究设计注:受试患者为既往接受过一个化疗方案治疗的晚期NSCLC患者,PS评分0-215培美曲塞vs.多西他赛中位生存期相当生存患者比例(%)总体生存期(月)培美曲塞和多西他赛二线治疗NSCLC患者的生存期分析16培美曲塞vs.多西他赛:缓解率相当9.18.80246810p=0.105培美曲塞多西他赛17培美曲塞治疗非鳞型非小细胞肺癌优于多西他赛9.3个月8.0个月02468101214中位生存期培美曲塞多西他赛月培美曲塞二线治疗非鳞状细胞癌优于多西他赛P<0.0518培美曲塞安全性显著优于多西他赛19小结培美曲塞二线治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于多西他塞。培美曲塞二线治疗NSCLC,血液学毒性显著低于多西他赛。20培美曲塞一线治疗NSCLC1.卡铂+紫杉醇2.顺铂+紫杉醇3.顺铂+长春瑞滨4.顺铂+吉西他滨5.顺铂+多西他赛III期临床研究表明含铂的两联方案具有相似的客观缓解率和生存率,只是在在毒性方面,使用方便性和费用上略有差异。2008年NCCN的观点21培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究1.PhaseIIIstudyofpemetrexed/cisplatinvsgemcitabine/cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC-Methods试验设计:随机对照,非劣效性临床研究试验地区:26个国家,177个医疗单位入组时间:2004.07~2005.12受试例数:1725例(试验组862例,对照组863例)受试者:初治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC;ECOGPS:0~1用药方案:试验组(培美曲塞+顺铂,PC方案):培美曲塞:500mg/m2,d1;顺铂75mg/m2,d1对照组(吉西他滨+顺铂,GC方案):吉西他滨:1250mg/m2,d1、d8;顺铂:75mg/m2,d1给药周期:每3周为一周期,共六周期。两组均合并使用叶酸、维生素B12和地塞米松。主要终点:总体生存期(OS)JournalofThoracicOncology.2007,2(8):s30622培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究1.PhaseIIIstudyofpemetrexed/cisplatinvsgemcitabine/cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC-Results比较项目PC方案(n=862)GC方案(n=863)结果比较总生存期10.3月10.3月非劣效两组无差别无进展生存期4.8月5.1月12个月生存率43.5%41.9%24个月生存率18.9%14.0%有效率31%28%腺癌生存期12.6月10.9月P<0.05大细胞癌生存期10.4月6.7月P<0.05鳞癌生存期9.4月10.8月P>0.05JournalofThoracicOncology.2007,2(8):s30623241.PhaseIIIstudyofpemetrexed/cisplatinvsgemcitabine/cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC-Results培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究比较项目PC方案(n=862)GC方案(n=863)结果比较3/4度药物相关血液学毒性--PC组显著低于GC组P≤0.001粒细胞减少15%27%贫血6%10%血小板减少4%13%3/4度发热性粒细胞减少症1%4%P=0.002脱发12%21%P0.0013/4度恶心7%4%PC组显著高于GC组纳差2%1%25培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究1.PhaseIIIstudyofpemetrexed/cisplatinvsgemcitabine/cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC-Conclusions培美曲塞/顺铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌,整体疗效与吉西他滨/顺铂方案相似,但治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨,这是第一项报告,不同含铂双药方案治疗相同组织学类型NSCLC,并导致生存期差异的临床研究,其结果势必影响未来的治疗策略(世界肺癌大会)。血液学毒性优于吉西他滨26培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究2.PhaseIIIstudyofPemetrexed/carboplatinvsgemcitabine/carboplatinasfirstlinechemotherapyinstageIIIB/IVNSCLC-Methods试验设计:多中心随机对照临床试验试验地区:挪威入组时间:2005.04~2006.07受试例数:446例受试者:初治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC;WHOPS:0~2用药方法:试验组(培美曲塞+卡铂,PC方案):培美曲塞:500mg/m2,d1;卡铂:(GFR+25)×5,d1对照组(吉西他滨+卡铂,GC方案):吉西他滨:1000mg/m2,d1、d8;卡铂:(GFR+25)×5,d1给药周期:每3周为一周期,共四周期。两组均合并使用叶酸、维生素B12。研究终点:主要终点:整体健康状况;恶心/呕吐;呼吸困难;疲劳次要终点:总体生存期(OS);毒性反应JournalofThoracicOncology.2007,2(8):s317272.PhaseIIIstudyofPemetrexed/carboplatinvsgemcitabine/carboplatinasfirstlinechemotherapyinstageIIIB/IVNSCLC-Results培美曲塞一线治疗NSCLCIII期临床研究比较项目培美曲塞+卡铂吉西他滨+卡铂结果比较疗效生活质量--两组无区别安全性3/4度贫血13%12%无显著差异白细胞减少22%46%P0.001粒细胞减少39%51%P=0.0027血小板减少24%57%P0.001血小板输注3%9%P=0.007282.PhaseIIIstudyofPemetrexed/carboplatinvsgemcitabine/carboplatinasfirstlinechemotherapyinstageIIIB/IVNSCLC-Conclusions培美曲塞联合卡铂与吉西他滨联合卡铂一线治疗非小细胞肺癌比较,患者在生活质量指标方面没有差别,但不良反应明显较轻,尤其是在血液学毒性如白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等方面。培美曲塞一线治疗NSCLCIII期临床研究29维持治疗维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后,继续采用化疗手段的一种延续治疗.在无显著毒副作用的情况下,维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病进展.维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药,并所用的维持剂量相对较小.30JMEN研究设计Power:85%toshowHR1.00assuming462eventsandHR=0.75;所有病人均接受VB12、叶酸和地塞米松研究目的:比较培美曲塞和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的IIIB/IV期NSCLC维持治疗的疗效和安全性入组:IIIB/IV期NSCLC;既往4周期化疗;分期、ECOGPS评分、性别、对诱导化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡随机2:1(n=663)培美曲塞500mg/m2,第1天+BSC每3周安慰剂+BSC每3周直到PDPFSCiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.31JMEN研究基线条件培美曲塞组(n=441)安慰剂组(n=222)中位年龄(岁)60.660.4男性(%)7372.5PS0/1(%)39.9/59.638.3/61.3组织学类型腺/鳞/大细胞/其他(%)50.6/26.1/2.5/20.947.7/29.7/4.1/18.5诱导化疗疗效CR/PR/SD(%)1.4/45.8/51.90.5/52.3/47.3CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.32JMEN研究结果:主要终点-PFS24%censoredHR=0.502(95%CI:0.42–0.61)p0.00001Time(months)Progression-freeprobabilityPemetrexed:4.3mosPlacebo:2.6mos1.065%中位PFS显著提高50%进展风险显著下降CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.33JMEN研究结果:次要终点-OS培美曲塞:13.0mosPlacebo:10.2mosTime(months)SurvivalprobabilityHR=0.798(95%CI:0.63–1.01)p=0.06055%censored中位OS延长2.83个月,未达到统计学显著性差异CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.34JMEN研究结果:维持治疗非鳞癌获益更多中位PFS(月)培美曲赛安慰剂P非鳞癌(n=482)4.52.60.00001腺癌(n=329)4.
本文标题:培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展
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