药代动力学

药代动力学第五讲药物消除动力学及常用药代动力学软件讲述线性、非线性药物动力学的理论，介绍DAS及WinNonlin软件的应用。–线性、非线性药物动力学–药动学数据的曲线拟合以及常用软件([e-mail]55514600-342)药动学数据的曲线拟合以及常用软件药动学最基本的一项任务就是用数学的方法描述药物在体内的ADME过程，这促使药动学统计软件的诞生，利用这些软件，能快速分析复杂的体内药浓数据，获得一系列药动学参数。测定有关的动力学参数常用的方法：用药后不同时间采血样（或尿）；测定血药浓度值或尿中药量（这些数值称为实测值或观察值，用Ci表示），得药物浓度经时曲线数据；选定一种模型，拟合方程，计算理论估算值(用iC)表示)；按一定的判别标准，确定模型。比如观察值和理论估算值之差的平方和（即残差平方和）或加权残差平方和(均用Re表示)最小原则，确定模型；采用适当的算法，求出有关的动力学参数。这种方法在数学上称曲线拟合。一、最小二乘法的一般原理根据实验获得的数据（ti，Ci）建立因变量和自变量之间有效的函数关系y=f（x），即通过房室模型推导出药时曲线公式；使y=f（x）在某种准则下与所有数据点最为接近；最小二乘法准则：使所有离散点到曲线的距离的平方和最小。残差平方和加权残差平方当f是参数的线性函数时，上述方程为参数的线性代数方程组，这种情况称为线性最小二乘法;当f是参数的非线性函数时，上述正规方程则为参数的非线性方程组，这种情况称为非线性最小二乘法。由于测定有关的动力学参数时所采用的线性药代动力学的模型方程是多指数项之和的函数形式，并且是所含动力学参数的非线性函数，这种曲线拟合方法称为非线性最小二乘法。二、估算药代动力学参数中的若干问题如何选择模型权重系数选择模型简单、直观的方法-----半对数图法：根据实测的血药浓度的对数值对时间作图（称为对数浓度一时间散点图），作粗略的直观的分析。计算机拟合：残差平方和（Re）、拟合度r2、AIC值。AIC法AIC值：AIC=NlnRe+2P（N为实验数据的个数，P是所选模型参数的个数，Re为加权残差平方和），P=2n，（其中n为模型隔室数，Wi为权重系数），Wi=1，Wi=1/Ci，Wi=1/Ci2赤池提出按AIC值最小的准则来挑选模型。AIC值兼顾了实验数据个数、模型房室个数和Re等因素，增加了拟合函数的实用价值。从实用角度看，房室模型的房室个数不易超过3个。权重系数在实验观察值中，高、低血药浓度值相差较大时，目标函数Re值的大小往往过分取决于高浓度的观察值，而忽视了低浓度值的观测作用。例如，同样是的差值，对于100ng/mL相对误差很小，对于1ng/mL相对误差就很大，所以不能把高低浓度的差值等同看待。这时候需要采用权重系数的方法，即在加权的情况下，求加权残差平方和的最小值。其中Wi称为权重系数。权重系数最常采用的是：Wi=1/C2加权残差平方和为：不同的权重系数的Re值和AIC值没有可比性。估算药代动力学参数步骤算出九种情况的药代一级参数(房室数(1,2,3室)及权重(W=1,W=1/c,W=1/cc));用AIC值判据进行比较三、目前常用计算机药动学数据拟合程序国外比较著名的软件有WinNonlin、Kinetica。国内比较著名的软件有3p87(3p97)、PKBP—N1、BAPP、DAS等。WinNonlin软件WinNonlin为美国Pharsight公司产品，是目前国外应用最广泛的软件界面友好，功能强大，与其他软、硬件有很好的兼容性。WinNonlin有标准版、专业版、企业版等三个版本。标准版中包含了药动学与药效学分析的各种工具，专业版和企业版较标准版增加了几个模块，主要用于商业用途。被认为可用于几乎所有的药代、药效及非房室模型的分析WinNonlin软件主要功能房室模型分析(PKFitting，CompartmentalAnalysis)，包括19种模型库，支持用户自定义模型；寻优算法包括NelderMeadsimplex，Gauss-Newton(LevenbergHartly)，Gauss-Newton(Hartly)法，权重方式包括1/obs，1/obs*obs，1/calc，1/calc*calc，初值的设定包括了上下限；模型确认标准包括Akaike，Schwarz，CV，SEM等。非房室模型分析(NonCompartmentalAnalysis)，包括各种给药途径，还支持末端相半衰期图解求算，支持参数个体和群体设定，计算稳态数据参数。等效性检验，包括平均等效性、群体等效性、个体等效性(ABE、PBE、IBE)。PK-PD数据分析，支持PK、PD分步分析和PK-PD统一嵌合的大模型分析，但是尚不支持群体的PK-PD分析。提供了“工具箱”(toolbox)功能及帮助功能：非参数重叠法(nonparametricsuperposition)，用来预测多剂量用药后达到稳态的血药浓度；半房室模型法(semicompartmentalmodeling)，用来估算给定时间和血浆浓度的效应地点浓度。数据输入输出支持格式众多，包括ASCII、Excel、SAS®、Transport、Oracle、Watson、ODBC-Treiber等，有非常良好的兼容性；输出的图表能形象化地显示数据，可进行编辑修改。提供一定的数据描述统计功能。16lambda_z相当于一级消除速率常数KelHL_Lambda相当于半衰期AUClast相当于AUC0-tAUCINF相当于AUC0-Kinetica软件Kinetica为ThermoElectron公司产品。可方便的进行多种常规药动学模型拟合、PK-PD分析、非房室模型分析、尿药动力学数据处理、双交叉试验设计、结合动力学、吸收动力学估算等等。运行界面简洁，操作方便，每种模型下均有丰富的可选项进行参数设定，同时支持批量计算。三分钟学会房室模型拟合BAPP软件BAPP软件是由中国药科大学药代中心编写的生物利用度数据处理通用软件(BioAvailabilityProgramPackage)，专门用于生物利用度研究和生物等效性评价数据处理。最大的特点是在EXCEL的基础上进行二次开发，不但具有EXCEL强大、方便的常用数据处理能力，而且具有强大的专业数据分析能力。缺点:对于一些较异常的数据会出现结果错误或得不出结果，功能比较简单。BAPP软件主要功能其中全程自动处理功能提供了全球首创的“傻瓜”操作模式，所有表格、图表、药动学数据处理、等效性检验结果自动转移到WORD中，并且自动排版，可以直接用到用户的实验报告中，支持数据缺失，支持低于检测限的数据，支持剂量不一致。DAS软件DAS的开发是在新药开发的通用统计软件NDST的基础上发展起来的，基于MicrosoftWindows运行的专业统计软件包。DAS沿袭了NDST的三项基本设计思想，即(1)针对新药申报资料的特点；(2)不懂计算机的也能使用；(3)不精通医药统计的也能使用。在开发过程中紧扣“以人为本”原则，独创的“仿例输入”和“一键完成”的功能大大方便用户的使用，确保DAS易用性。DAS软件主要功能统计功能强大模块覆盖面广DAS涉及的统计功能包括药学计算、定量药理、临床药理、多因素分析、群体分析、生物统计、回归与相关等7大模块，DAS系统涉及统计子模块量超过150个。编程依据充分文献来源权威DAS的编程依据来源于权威的医药统计学专著或数理统计学专著，如《中国医学百科全书医学统计学》、郭祖超主编《医用数理统计方法》(第三版)1988年10月、孙瑞元《定量药理学》等。DAS全部程序代码及运算结果由国内医药统计学专家孙瑞元教授负责审核，确保运算结果的可靠性和权威性。结果针对性强输出直接报审DAS针对新药申报资料的特点，可完成与临床前药学、药理及临床新药研究关系密切的各种统计计算。计算结果直接存为电子表格，打印出合乎申报要求的书面报告，以便插入申报材料(.Doc或.Wps),进行报审。设计以人为本操作友好易用每一模块均有演算实例，提供数据录入样板，原始数据的录入采用填表式的录入方式，数据录入完毕后只需按“计算”按钮即可完成该模块的全部统计。运算过程加入人性化的提示和交互功能。DAS运行过程中根据新药数据性质，自动判断数据类型是否合法(符合逻辑)、是否存在应舍弃的数据、是否偏态、方差是否齐性等，自动选择合适的统计方法。对于可用多种方法统计的资料，同时给出其他方法的结果，并附以简明的评议和方法推荐。每个统计子模块均自带“在线帮助”功能，便于初次使用DAS的用户迅速入门。程序通用性强运行快速稳定DAS采用的计算方法是当前国内外普遍应用的规范方法。大部分运算模块提供编程的参考文献。DAS采用流行的VB6(VisualBasic6.0)语言编制，全部采用模块化结构，模块调用采用多级菜单方式。计算迅速，性能可靠。全面兼容MicrosoftExcel数据和操作。数据输入采用填表式录入，对录入的数据可方便地进行修改、插入、删除、增加、存盘、调用、检索、排序等操作。缺点模型不够多，对双峰等特殊的药代曲线处理尚不理想。不能进行PK-PD计算。DAS软件操作从桌面双击DAS图标，进入操作界面。点击“药代动力学”菜单，下拉选择“智能化分析”，进入“智能分析数据录入”界面。填写表中相关数据，点击“运行”，便得出各项药代参数。药物消除动力学药代动力学按线性关系的不同分为线性、非线性药代动力学两大类－dC/dt＝k（零级动力学）－dC/dt＝Vm·C/(Km+C)（米氏动力学）线性动力学血药浓度与剂量成正比AUC与剂量成正比t1/2、k、V、Cl与剂量无关非线性动力学动力学参数与剂量有关存在饱和现象注：实线表示非线性，虚线表示线性非线性药代动力学主要见于与药物生物转化有关的可饱和酶代谢过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程；与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程；代谢产物抑制及酶诱导等其他特殊过程。其中以第1种和第2种过程最为重要。此两类过程符合米氏动力学，故称为米型非线性动力学。线性、非线性药动学定义线性动力学：通过简单扩散消除或吸收的药物的动力学行为属于一级动力学，即线性动力学范畴非线性动力学：通过主动转运的药物的动力学行为，因其消除有限速因素,当浓度很高时只能限速消除，不能按浓度比例消除，属于非线性动力学。非线性药动学又称容量限定性动力学饱和动力学剂量（浓度）依赖性动力学一、线性药物动力学的特点血药浓度随时间呈指数性衰减线性、非线性药动学的特点及判别1一、线性药物动力学的特点单位时间内转运的药量随时间而降低，但单位时间内转运的百分比不变，为恒比消除。T1/2与剂量及浓度无关。AUC与剂量成正比。单次给药后经5个半衰期可认为几乎全部药物（97%）从体内消除。这种规律不因给药剂量、给药途径及药物消除途径而改变。按相同剂量多次连续给药经5个半衰期达到稳态血药浓度Css。在稳态期内，进入体内药量等于消除量，给药期间血药浓度波动相等，平均血药浓度恒定。到达稳态的时间取决于半衰期，与给药剂量、给药间隔及给药途径无关药物的生物转化，肾小管主动分泌及胆汁的分泌，通常需要酶或载体系统参与，这些系统相对于底物有较高的专属性，且能力有一定的限度，即具有饱和性。肾小管主动重吸收肾小管主动分泌胆汁排泄过程二、非线性药物动力学的特点“非线性药代”模型用米氏方程表达:dC/dt=-Vm*C/(Km+C)C----血药浓度Vm----最大消除速率,其单位为浓度/时间Km----米氏常数,其单位为浓度，其定义为酶促反应达到最大速率一半时的血药浓度（-dC/dt=Vm/2，Km=C）又称混合动力学二、非线性药物动力学的特点当剂量或浓度较低CKm时，呈一级动力学米氏方程可简化为：与一级消除过程相似消除速率常数为：，低剂量（浓度）时，消除速率与浓度成正比，半衰期与浓度无关。CKV