2015.6.30李强―谈谈药品与专利那些事儿

L/O/G/O药品与专利那些事儿李强什么是专利？•专利就是一种合同，是由国家法律认可的，专利权人与社会公众签订的合同。2Patent公开性技术秘密？商业间谍？垄断性看不见的财富时间性专利悬崖地域性印度团购合法的无形垄断时间研发费用失败的风险研发投资回报高于非创新药品的价值没有研发投资－没有高额经济回报没有专利保护-没有利润回报实现仿制药专利期满投资盈利药品研发投入与利润回报图耗资8-10亿美元,R/D占销售额10-20%成功率1/5000-10000,10药7赔2小赚1大赚;10年多西他赛在美国的销售情况2007年2008年2009年2010年2011年Sanofi957528107560411822021158799517074Hospira0000321015Intas000025914Novartis000022785Sunpharma00004152单位：千美元市场垄断带来的直接收益我的地盘我做主艾瑞沙15000（国内）1600（印度）格列卫20000（国内）1300（印度）多吉美50000（国内）2700（印度）特罗凯19000（国内）2400（印度）专利法修改对医药行业的影响1985不保护药品和用化学方法获得的物质仅保护这些产品的制备方法开放了药品和化学物质的产品的专利保护，方法延及产品并延长了保护期增加了遗传资源保护的内容，设及公共健康的强制许可制度以及药品和医疗器械的实验例外征求意见稿：建议对涉及养殖动物疾病的诊断和治疗方法给予专利保护199220082015公开换保护专利悬崖2017-2029年专利到期药品举例（2014年版，共计97个药物）通用名原研厂家化合物专利期限国内仿制帕瑞昔布PfizerWO1997038986/CN10982562017湖南科伦等头孢托罗Johnson&JohnsonEP0849269/CN11044362017无加雷沙星AstellasPharmaWO1997029102/CN11000532017天津汉康瑞他莫林GlaxoSmithKlineWO1999021855/CN12052112018重庆华邦依曲韦林Johnson&JohnsonWO2000027825/CN12140132019无专利的类型专利方法、工艺化合物（盐/晶体）、组合物（复方/剂型）只能申请发明医疗器械、实验仪器药品包装（瓶、盒）发明实用新型外观设计医药发明专利总的特点属于试验科学领域，重视实施例和试验数据：-充分公开;-创造性;-说明书支持;-修改依据-生物材料不能重复得到时涉及保藏问题特殊撰写表达方式:结构不明允许参数/方法定义；晶体表征可直接在权利要求中引用说明书附图；授权门槛较高:授权率52％,低于平均值（60%）实验数据撰写方式授权率不授权的医药发明－违反国家法律、社会公德、公众利益的发明(皮革废料毒胶囊）；－有悖于伦理道德的发明(人胚胎利用)；－疾病的诊断和治疗方法(包括外科手术方法);公开不充分•说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。•怎样才算能够实现？一颗小蓝片引发的战争1998•化合物专利-心血管疾病，中国不保护化合物•美国临床研究-心绞痛未达预期疗效，高剂量组副作用•针对功能障碍II期临床，有效•5月13日在100+国家申请专利19911994•FDA批准上市1999•17家企业向SFDA申报生产2000•6月，伟哥获SFDA批准上市•10月，伟哥专利授权在欧洲被撤销2001•2月，SFDA准许国内十几家企业临床试验•4月，中国专利授权•10月，12家单位共同委托律师对专利进行无效•专利全部无效•辉瑞向北京一中院提起行诉2004•撤销无效决定•12家药企高院上诉2006•维持撤销无效决定2007•复审委维持专利有效2009•专利到期2014专利文件的撰写方式•5-[2-乙氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基磺酰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或其药学上可接受的盐或含有它们中任何一种的药物组合物在制造药物中的用途，该药物用于治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍。本发明的化合物具有式（I）结构：其中R1是。。R2是。。R14.。。。第一级优选R1是。。R2是。。R14.。。。第二级更优选R1是。。R2是。。R14.。。。第三级特别优选R1是。。R2是。。R14.。。。第四级特别优选个别的本发明的化合物是：9个具体化合物本发明的化合物已在体外作为试验并发现它们是对cGMP有专一性的PDEv的很强的选择性抑制剂。例如，本发明的一种特别优选的化合物诱发了阳痿男性的阴茎勃起，一种特别优选的化合物对PDEV酶的IC50=6.8nMV,但对于PDEII和PDEIII酶只显示很弱的抑制活性，IC50分别为=＞100μM和34μM无效决定/一中院/高院•无效决定：在药理实验中使用的特别优选的化合物为上述第4个层次中包含的化合物中的一种，而第4层次中包含的化合物的数量超过100种。本领域技术人员根据该专利说明书的教导，从超过百种的化合物中筛选和确认具有治疗效果的化合物是需要花费创造性劳动的，根据该专利说明书的记载无法确信该专利权利要求中要求保护的用途中使用的化合物具有所希望得到的效果。另外，从现有技术的教导也无法确认该化合物是否具有这种效果。因此，专利复审委员会以其专利违反了《专利法》第26条第三款的规定。•一中院：第5个层次的特别优选的个别化合物的治疗效果是最佳的，所以本领域技术人员确认作为特别优选的个别化合物之一的本专利权利要求化合物具有所述治疗效果也是合乎情理的，而无需进一步花费创造性劳动。思考与建议（个人观点）•如果第五层级的具体化合物不是9个，而是几百个，法院还会觉得合乎情理，无需创造性劳动吗？•第五层级9个具体化合物具有本专利所述治疗效果是合乎情理的，9个化合物地位平等，如何确信一定要是西地那非，而不是其他8个中任意一个？•审查员遇到这种表述含糊不清的药理作用，依然会以公开不充分驳回。阿托伐他汀钙晶体无效案案情回顾最早两个专利-中间体和化合物专利未进入中国申请晶型专利US5969156PCT进入中国，CN96195564.3，专利权人沃尼尔.朗伯。2007.6-2008.5，北京嘉林药业以及张楚先后三次提出无效宣告请求2009.6.17，复审委第13582号无效宣告决定宣告专利无效一中院维持复审委无效决定高院撤销无效决定高院再审维持无效决定-2015年4月16日案情解析•权利要求1：含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下研磨2分钟后测量的根据2θ、d-面间距和大于20％的相对强度表示的X-射线粉末衍射图（数据略）•争议焦点：•1、说明书的制备方法到底制备得到的是含多少水的水合物？•2、含1-8摩尔水的Ⅰ型结晶的XRPD都是一样的？•专利权人•1、有制备方法和实施例就可以制备得到水合物。•2、反证9，1982年的公开出版物证明，水合物晶体中的水可以以结晶水的形式存在，也可以不以结晶水的形式存在，本专利属于后者。无效决定理由•权利要求1-3保护的结晶产品是通过其组成（阿托伐他汀，水含量）和微观结构（XRPD和13CNMR）共同定义的，水含量是其产品组成中必不可少的一部分，但是，说明书中仅声称其水含量为1-8摩尔，但没有定性或定量的数据证明；而且，从其制备方法的步骤，以及用于表征产品晶型的XRPD和13CNMR数据及谱图中也无法确切地推知其产品中必然含有水，更无法推知其中的水含量为1-8摩尔）。•反证9中译文公开了以下内容：“与咖啡因、茶叶碱和巯基嘌呤的行为不同，溶剂化与非溶剂化的晶体形式的头孢来星（15）和头孢氨苄（16）的X射线粉末衍射图几乎是完全相同的（Pfeiffer等人，1970年）。”也就是说，反证9证实，对于头孢来星、头孢氨苄而言，溶剂化与非溶剂化的晶体会具有几乎完全相同的XRPD，但对于咖啡因、茶叶碱和巯基嘌呤来说并非如此。由此可见，对于某种物质来说，其水合物中的水到底会不会占位，水的存在或者含水量的多少是否会影响其XRPD，在本领域中并没有统一的教导。医药产品的充分公开医药产品的制备：至少公开一种具体的制备工艺，包括说明所用的原料物质、工艺步骤和条件（如pH，温度，压力）、专用设备等。医药产品的确认：各种能够表征该产品的理化参数，如熔点，IR，NMR，MS，XPRD等图谱或者数据。医药产品的用途和/或效果：新化合物的药效数据，复方的协同作用数据，制剂的性能改善数据。需要定性或定量的数据，避免断言性结论，最好针对特定范围，避免泛泛而谈，如“本发明的产品具有XXX的作用。。。”化合物的创造性•判断结构是否接近•1、结构本身的相似性：•（1）同系物•（2）酸与其酯•（3）醇与其酯•（4）化合物与其盐•（5）相同取代基在环上取代位置不同•（6）环内异构•（7）外消旋与其对映体•（8）电子等排或生物电子等排•2、化合物构效关系的密切程度：•甾族化合物:结构微小变化可能带来活性巨大差异，且无规律可循。复方创造性...区别仅在于组分的增减选择权利要求1一种含双氢青蒿素的复方抗疟新药，其特征在于该药物的活性成分为：双氢青蒿素1份哌喹或其磷酸盐3-7份甲氧苄啶0-5份对比文件1一种治疗抗药性恶性疟疾的药物组合物，包括：双氢青蒿素2-5份磷酸哌喹25-25份甲氧苄啶6-12份磷酸伯氨喹1份复方创造性•协同作用一种抗早孕药物组合物，包含20-25重量%非米司酮，5-10重量%双炔失碳酯，及余量药学上可接受的载体。现有技术：米非司酮和双炔失碳酯都是已知的抗早孕药物。发明的技术效果实验证明–6mg/kg剂量给予米非司酮或双炔失碳酯时，抗早孕有效率均为0%；–6mg/kg剂量的米非司酮与6mg/kg剂量的双炔失碳酯组合使用时，有效率为100%；–单独达到100%有效率时，米非司酮和双炔失碳酯的剂量分别是24mg/kg和30mg/kg复方创造性权利要求一种化学灭活病毒的方法，其包括使用吖啶或吖啶衍生物，以及氯苄烷胺。事实对比文件1公开了一种使用吖啶灭活病毒的方法对比文件2公开了使用氯苄烷胺灭活HIV的方法驳回决定两种药品结合用于灭活病毒容易想到，无创造性合议组：撤销驳回决定。药物制剂的创造性•普通剂型之间的转变•普通制剂通常指常规片剂、胶囊、丸剂、注射剂、糖浆、颗粒剂、口服液、贴剂等，不包括缓（控）释剂型。•如果区别仅在于剂型的改变，其优于现有技术的效果是该类剂型本身固有的，且本领域技术人员制备该制剂没有技术困难，则不具有创造性。•处方优化的制剂•制剂处方的优化是制剂设计的标准程序，例如比较法，正交设计等，均是本领域中的常规方法。由此得到的制剂一般是显而易见的，不具有创造性，除非能够证明处方优化的制剂产生了意料不到的技术效果。罗红霉素渗透泵片•罗红霉素渗透泵片说明书有附图证实了实施例1-4能实现零级释放•现有技术1：罗红霉素凝胶骨架缓释片•现有技术2：难溶性药物的渗透泵缓释制剂•公知技术：渗透泵是比骨架缓释片缓控释性能更优越的剂型。罗红霉素渗透泵片•如果现有技术中只要可用于难溶药物的渗透泵即可适合罗红霉素，并实现零级释放，那么本申请缺乏创造性。•如果并不是难溶药物的渗透泵即适合罗红霉素，并实现零级释放，而是申请人通过对渗透泵的辅料的组分/比例的大量筛选才能确定某种技术方案适合罗红霉素，并能实现零级释放，则这种特定的组合物是非显而易见的，具有创造性。处方优化•含有化疗止痛药A的鼻腔喷雾给药制剂。其辅料组成为：防腐剂、等渗调节剂、酸碱调节剂，冰片。•说明书记载了加入冰片后，申请人发现，其能促进药物A向脑部吸收。•对比文件1公开了含有A的鼻腔喷雾给药制剂，其辅料组成为防腐剂、等渗调节剂、酸碱调节剂。•对比文件2公开了感冒药物B的鼻腔喷雾给药制剂，其组成为：B、防腐剂、等渗调节剂、酸碱调节剂，冰片。其中冰片在其中作为活性成分之一，起的作用为通气醒脑。L/O/G/OThankYou!