降尿酸药物新认识

降尿酸药物的新认识内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点4非布司他的特点及临床研究55总结尿酸代谢的进化1.动物越高级，血尿酸水平越高（1）鼠类正常血尿酸浓度约1mg/dL（2）人类正常血尿酸浓度约6mg/dL2.原因如下：（1）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活（2）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高生化方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因人类尿酸代谢的进化2004和2009年课题组对山东沿海常驻居民（2004年：5004人，2009年:6382人）进行了2次大规模原发性高尿酸血症和痛风流行病学调查。山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查我们的研究结果山东沿海HUA患病率男性女性总体05101520252004200918.3222.898.5611.8913.2716.99HUA患病率（%）男性女性总体0.00.51.01.52.02.520042009痛风患病率（%）1.941.490.421.271.11.36山东沿海痛风患病率山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果1.TheJournalofRheumatology,2008,35:1859-642.RheumatolInt.2013,33(3):705-10中华内分泌代谢杂志，2011,27（7）：548-552（注：男性2254例，年龄20岁）10.95%13.21%14.80%18.63%28.64%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%MS2009年的调查结果显示，随着血尿酸水平的升高，男性和女性MS的患病率均明显增加，男性HUA患者MS患病率为28.64%，女性为50.93%。山东沿海高尿酸与痛风流行病学调查结果17.41%32.48%46.43%50.93%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%280280-319320-349≥350（注：女性2934例，年龄20岁）高尿酸血症的分型尿酸生成过多尿酸排泄减少外源性嘌呤内源性嘌呤HUA分型根据Cua/Ccr比值,HUA分型如下：（1）生成过多型：Cua/Ccr10%（2）排泄不良型：Cua/Ccr5%（3）混合型：Cua/Ccr：5%~10%Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点4非布司他的特点及临床研究55总结HUA的治疗路径高尿酸血症痛风治疗路径痛风症状/体征CV危险因素或CV及代谢性疾病SUA420μmol/L(男)SUA360μmol/L(女)SUA540μmol/L420（男）360(女)SUA540μmol/L生活指导3-6个月生活指导+降尿酸治疗每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA360μmol/L(痛风者300μmol/L)无效有无有无降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危险因素或心血管疾病或代谢性疾病，开始治疗所有对象开始治疗初级治疗目标最终治疗目标单位：mg/dl有痛风，开始治疗随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸≥6mg/dl，发生痛风的危险明显升高，血尿酸≥8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。血尿酸420umol（7mg/dL）时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸≥540umol（9mg/dL）时发作的平均年龄为39岁RoddyandDohertyArthritisResearch&Therapy2010,12:223发生痛风的相对危险痛风累计发病率入选267例有过＞1次发作史的痛风患者，调查其血尿酸水平和痛风复发率的关系后发现，血尿酸＜300μmol/L患者痛风复发率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L的患者复发率将近80%，是＜300μmol/L患者的8倍。ArthritisRheum2004;51:321–5.随尿酸水平降低，痛风复发率明显降低尿酸持续达标促进痛风石溶解将血尿酸长期控制在＜6mg/dL的目标下，痛风石可以溶解。“尿酸持续达标”是痛风防治的关键。ShermanM,etal,AdvDrugDelivRes,2008HUA与慢性肾功能衰竭血尿酸392μmol/L，发生慢性肾衰的风险明显增加：（1）男性增加94%（HR1.94，95%CI1.20–3.14,P=0.007)（2）女性增加420%（HR5.20,95%CI1.90–14.2,P=0.01)NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566随访时间（年）男性女性累计风险Q5组(392-480μmol/L)Q1-4组Q5组(392-480μmol/L)Q1-4组HUA与急性肾功能衰竭2449例不同尿酸水平参试者的队列研究结果显示：血尿酸是急慢性肾衰发生的强有力预测因素。SUA每升高60μmol/L，发生急性肾衰的风险增加74%（95%CI33–127%）。NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566随访时间（年）累计风险Q5组(392-480μmol/L)Q1-4组内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点4非布司他的特点及临床研究55总结降尿酸药物抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：别嘌醇、羟基别嘌醇非嘌呤类：非布索坦促进尿酸排泄的药物促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆（立加利仙）新型促尿酸排泄药：URAT1抑制剂促进尿酸分解的药物——尿酸氧化酶降尿酸药物种类HUA的饮食治疗1.荟萃分析显示，严格饮食治疗大约可以使血尿酸降低70~90μmol/L。2.严格的饮食控制难以长期坚持。1.CurrOpinRheumatol,2011,23:192-202;2.NEnglJMed,2004,350:1093-1103饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。降尿酸药物的选择比较别嘌醇立加利仙作用机制抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成减少尿酸在肾小管重吸收，促进尿酸在肾小管排泌价格低廉较高对肾脏的毒性较轻，可用于肾功能不全的患者有一定肾毒性；不适合尿路结石的患者国外使用情况首选的降尿酸药欧美国家禁止使用皮肤不良反应黄种人中出现严重皮疹，病死率高较少出现皮肤不良反应中国使用情况“望而生畏”、“初生牛犊”、“无知而无畏”首选药物别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase）抑制剂于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖别嘌呤醇价格低廉，历史长从“源头”控制尿酸可用于肾结石、肾功能不全的患者在西方，长期作为首选药物别嘌醇的特殊地位别嘌呤醇——作用机制•结构和嘌呤类似——非选择性抑制酶活性→影响其他嘌呤及嘧啶代谢。→导致不良反应较多，毒副作用比较大•只抑制还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→需重复大剂量给药维持较高的药物水平→导致药物蓄积,从而产生药物毒性。别嘌呤醇SCHLESINGERN.Drugs,2004,64(21):2399-2416起始剂量≤100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量≤50mg/d每周可递增50～100mg，一日最大量≤600mg-Ccr60ml/min，推荐剂量为50mg-100mg/d-Ccr15ml/min，禁用用法欧洲：剂量100mg,=300mg,60-72%仍有33％SUA360umol/L61%有一次以上发作11%有三次以上发作32％有痛风石60%有关节肿胀消化道不良反应轻重不一的别嘌醇相关的药疹别嘌醇—双刃剑轻者固定性红斑型麻疹样红斑型荨麻疹型玫瑰糠疹型别嘌醇引起的皮疹重者重症多形红斑型（SJS）大疱性表皮坏死松解型（TEN）剥脱性皮炎型别嘌醇引起的皮疹中国痛风人群HLA-B*5801突变阳性率应用PCR测序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)对中国北方汉族560名痛风患者HLA-B*5801的检测结果显示，HLA-B*5801突变阳性率为10.5%，在目前报道的各种族中仅次于韩国。HLA-B*5801基因突变阳性率中国汉族10.5%韩国12.6%欧洲1.6%日本1.2%别嘌呤醇不良反应信息通报2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期≤药品不良反应信息通报≥，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，超敏反应病例报告140例（6‰）。1.苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。2.其代谢产物6-羟基苯溴马隆有生物活性，半衰期为30小时，主要由肾脏排出体外。3.达标率高、副作用少4.偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。5.该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。6.与华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺间存在相互影响。苯溴马隆苯溴马隆的特点作用机理促进尿酸排泄起效时间快，4小时肝损害罕见干扰嘧啶代谢无常用剂量50-100mg服用方法一天一次1.治疗前2周应大量饮水（每日饮水量1.5升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿路结石；2.严重肾结石患者禁用3.血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除率20ml/min时禁用；4.肾积水、多囊肾、海绵肾等导致尿液排出障碍的疾病禁用；5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧下降引起的尿酸大量产生或过度排泄时相对禁忌。苯溴马隆应用中注意事项苯溴马隆作用部位内容高尿酸血症治疗目标及意义1山东沿海地区高尿酸血症流行病学23降尿酸药物的分类及药物特点4非布司他的特点及临床研究55总结2004年初在日本申请上市2008年10月欧洲EMEA上市2009年2月美国FDA批准上市2012ACR指南推荐高尿酸血症治疗一线用药。非布司他非布司他（Febuxostat）由日本帝人公司研发，为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂美国FDA批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗痛风性肾病的首选药物高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用药欧洲指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择•非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变•非布司他40mg对80mg和120mg均有长效HamburgerM,etal.PostgradMed.2011Nov;123(6Suppl1):3-36.2011年EULAR指南建议：美国指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-46.2012年ACR指南建议：推荐非布司他作为痛风患者的一线降尿酸疗法（ULT）药物PNP：嘌呤核苷磷酸化酶-参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤OMPDC：乳清酸核苷酸脱羧酶-参与嘧啶代谢合成DNAXO：黄嘌呤氧化酶-产生尿酸作用机制对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制→不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢→不良反应↓非布司他不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤合成过程嘧啶合成过程次黄嘌呤黄嘌呤尿酸别嘌醇非布司他PNP:嘌呤核苷磷酸化酶XO:黄嘌呤氧化酶XO:黄嘌呤氧化酶(-)(-)(-)(-)(-)(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脱羧酶同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO)→高效抑制，具有强力降低尿酸的作用；小剂量即可发挥较高活性，相对安全。→对于不适合于别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，耐受性良好不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂还原型XO氧化型XO黄嘌呤氧化酶XO非布司他(-)(-)别嘌醇(-)钼蝶呤中心自氧化作用机制药代动力学吸收：生物利用度47%。食物不影响其降尿血酸效果分布：血浆