第5章--传出神经系统药理概论

2020/7/161第五章传出神经系统药理概论第一节概述第二节传出神经系统的递质与受体第三节传出神经系统的生理效应第四节传出神经系统受体效应的分子机制第五节传出神经系统药物的作用方式和分类2020/7/162教学要求（课时2学时）[要求]熟悉传出神经系统的分类、受体及其生理功能。了解传出神经系统递质的消除方式，掌握传出神经系统药物的分类。[内容]传出神经按解剖分类，突触、递质和受体的概念及分类。传出神经按递质的分类与生理效应。传出神经系统受体效应的分子机制，传出神经系统药物的作用方式与分类。2020/7/163第一节概述2020/7/164神经系统中枢神经周围神经中枢抑制药：镇静催眠药等中枢兴奋药：咖啡因等传入神经：局麻药传出神经：传出神经系统药感受器中枢神经效应器传入神经传出神经局麻药传出药物交感副交感运动神经一、传出神经的解剖分类2020/7/165目前将周围神经分自主神经非自主神经：运动神经副交感神经交感神经传入神经2020/7/166传出神经分类模式图－－请归纳其特点？Ach：乙酰胆碱NA：去甲肾腺素2020/7/167神经元的结构神经元的基本结构包括细胞体和突起两部分。神经元的突起一般包括一条长而分枝少的轴突和数条短而呈树状分枝的树突。轴突或长的树突以及套在外面的髓鞘，叫做神经纤维。神经纤维末端的细小分枝叫做神经末梢，分布在全身各处。2020/7/1682020/7/169二、传出神经突触的超微结构交感神经末梢分为许多细微的神经分支，其分支都有连续的膨胀部分，呈稀疏串珠状，称为膨体(varicosity)。每个神经元约有3万个膨体。膨体内有线粒体,每一个膨体内约有1000个囊泡,囊泡内可合成递质,贮存递质。2020/7/1610突触：节前纤维与次一级神经元或神经末梢与效应器的连接部位。突触是传出神经系统完成传递信息的重要结构。突触由突触前膜、突触间隙、突触后膜三部分组成。2020/7/1611突触前膜：神经末梢靠近间隙的细胞膜称突触前膜，前膜是神经递质合成、贮存、释放的部位，前膜存在受体。突触后膜：效应器或次一级神经元靠近的细胞膜称突触后膜,后膜上有与递质相结合受体。突触间隙(synapticcleft)：前膜与后膜间的空隙，间隙宽约有15~1000nm,间隙内存在有递质及灭活递质的酶。2020/7/16122020/7/1613第二节传出神经系统的递质与受体一、传出神经突触部位的信息传递递质(transmitter)：当神经冲动到达末梢时,从末梢释放的一种化学传递物称为递质。递质可与次一级神经元或效应器上相应的受体结合，并产生效应，即完成神经冲动或信号传递。递质是由神经末梢膨体内合成、贮存、前膜释放，释放的递质与受体结合产生效应，也会被酶所灭活或通过其他方式从突触部位消失，终止效应。2020/7/1614乙酰胆碱(Ach)多巴胺（DA）三磷酸腺苷（ATP）去甲肾上腺素(NA)传出神经系统递质2020/7/1615二、传出神经按递质分类根据神经末梢所释放的主要递质不同，目前将传出神经分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。2020/7/16161、胆碱能神经(cholinergicnerve)：兴奋时神经末梢能释放Ach的神经。(1)全部交感和副交感神经节前纤维；(2)全部副交感神经节后纤维；(3)运动神经；(4)极少数交感神经节后纤维：汗腺，少数血管；⑸中枢以出，直接支配肾上腺髓质的神经。2、去甲肾上腺素能神经(noradrenergicnerve)：兴奋时神经末梢能释放NA的神经。包括：绝大部分交感神经节后纤维。2020/7/16172020/7/1618三、传出神经递质的合成、储存、释放与消除2020/7/1619（一）、Ach的生物合成、贮存、释放及消失过程1.Ach的合成(椽—橼)2020/7/16202.Ach的贮存Ach合成后进入囊泡，与囊泡内的ATP及蛋白结合，贮存于囊泡中。每一个囊泡内约含1000~50000分子的Ach。3.Ach的释放胞裂外排和量子化释放。4.Ach的消失Ach释放到间隙后，被间隙内的乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)所水解。每一分子的AchE1min内可水解105个分子的Ach。2020/7/1621（二）NA的生物合成、贮存、释放和消失过程1.NA的合成囊泡胞浆酪氨酸多巴胺-羟化酶多巴脱羧酶多巴多巴胺酪氨酸羟化酶NAAd苯乙胺-N-甲基转移酶2020/7/16222.NA的贮存NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合,贮存于囊泡中，一个囊泡内约含有10000分子的NA。3.NA的释放(1)胞裂外排(exocytosis)：当神经冲动到达末梢时，Ca2+进入末梢，Ca2+降低胞浆粘稠度，促进囊泡向前膜移动，囊泡与前膜融合，形成裂孔，NA排入突触间隙。(2)量子化释放(quantalrelease)：每一个“量子”相当一个囊泡的释放量，一个“量子”释放不引起动作电位，数百个“量子”释放才引起动作电位的产生及效应。(3)从囊泡中溢出、置换出NA。2020/7/16234.NA的消失(1)摄取(uptake)①摄取-1(uptake-1)或神经摄取(neuroalup-take)或摄取贮存型。释放到间隙的NA约有75~90%被神经末梢摄取到囊泡内贮存重新利用。主动转运机制。②摄取-2(uptake-2)或非神经组织摄取（non-neuroalup-take)或摄取代谢型。心肌、血管、肠道平滑肌摄取NA,摄取的NA很快被COMT和MAO代谢。2020/7/1624(2)灭活①摄取-1的NA，部分末进入囊泡可被胞质中的线粒体膜上的单胺氧化酶(mono-anineox-dase，MAO)破坏。②摄取-2的NA被细胞内的儿茶酚氧位甲基转移酶(actechol-O-ethyltransferease，COMT)和MAO所破坏。NA或AD经MAO和COMT代谢后的最终产物都是3-甲基-4-羟扁桃酸(VMA)。(3)释放的NA与突触后膜的受体结合产生效应。2020/7/16252020/7/1626四、传出神经系统的受体(一）、受体命名根据递质选择性与受体结合的不同而命名。1、胆碱受体(acetylcholinereceptor)：能选择性与Ach相结合的受体。2、肾上腺素受体(adrenoceptor)：能选择性与NA、AD相结合的受体。3、多巴胺受体：能选择性与多巴胺(dopamine，DA)相结合的受体。2020/7/1627(二)、受体分型1、胆碱受体(1)M胆碱受体(毒蕈碱受体，Muscarinereceptor,M受体)用药理学方法,以配体对不同组织M受体相对亲和力不同,将M受体分为五种亚型,称为M1、M2、M3、M4、M5。而用分子生物基因技术发现M受体也有五种亚型，分别用m1、m2、m3、m4、m5命名。这两种亚型M受体的分布、效应基本相对应。2020/7/1628M1：中枢皮质、海马：中枢兴奋。突触前膜：激动时抑制Ach释放。神经节：神经节除极化。胃粘膜壁细胞：胃酸分泌；胃肠活动。瞳孔括约肌、睫状肌。M2：中枢、突触前膜:激动时抑制Ach释放。心脏：窦房结、心房，房室结、心室，激动时抑制。2020/7/1629M3:外分泌腺：汗腺、唾液腺分泌增加胃肠平滑肌、支气管平滑肌、膀胱逼尿肌兴奋收缩。血管平滑肌扩张中枢抑制M4:外分泌腺、平滑肌、中枢神经M5:中枢神经2020/7/1630M受体小结M受体：心脏：抑制，四负。腺体：汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。分泌增加。眼睛：瞳孔、睫状肌收缩。胃肠平滑肌：兴奋时收缩，蠕动增加，括约肌松弛。膀胱逼尿肌：兴奋时收缩，蠕动增加，括约肌松弛。支气管平滑肌：兴奋时收缩。2020/7/1631(2)N胆碱受体（烟碱受体，Nicotinereceptor)N1(NN)受体：神经节N受体N2(NM)受体：骨骼肌神经肌肉接头N受体2020/7/16322、肾上腺素受体(1)受体1受体：皮肤、粘膜血管，内脏血管，1受体激动时血管收缩。冠状血管收缩。胃肠平滑肌松弛。2020/7/1633突触前膜：激动时负反馈抑制NA的释放。2受体突触后膜（20%）:皮肤、粘膜血管收缩，胃、肠平滑肌松弛,脂肪分解。2020/7/1634(2)受体1受体：心脏，1受体激动时心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。2020/7/16352受体：支气管平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管的2受体激动时均表现为扩张。骨骼肌收缩。糖原分解、糖异生、脂肪分解。2020/7/1636突触前膜受体：激动时促进NA释放。中枢受体：激动时交感神经活性增加。2020/7/16373、多巴胺受体（DA)(1)中枢DA(2)外周DA：肠系膜血管、肾血管、冠状血管扩张。4、突触前膜受体(见前述)5、同一组织多种受体的共存如：心脏：1受体占80%，2受体占20%。支气管：1受体占14.7%，2受体占85.3%。2020/7/16382020/7/1639第三节传出神经系统的生理效应（P53－54，表5－1）去甲肾上腺素能神经兴奋胆碱能神经兴奋心脏：兴奋抑制血管：收缩扩张胃肠平滑肌：舒张收缩支气管平滑肌：舒张收缩膀胱逼尿肌：舒张收缩瞳孔：散大缩小唾液：稠稀汗腺：手心脚心分泌全身分泌骨骼肌：收缩(2受体)收缩2020/7/1640第四节传出神经系统受体效应的分子机制递质、药物与受体结合后，如何产生物效应，至今了解较少。目前认为存在几种偶联方式。1、受体与离子通道的偶联N2受体属于配体门控离子通道受体。N2受体是一种脂蛋白，分子量为25万，由4种5个亚基组成，包括两个亚基，分子量为40,000；一个亚基，分子量为50,000；一个亚基，分子量为57,000和一个亚基，其排列方式是：。2020/7/1641这5个亚基均贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子通道，在两个亚基上各有一个Ach结合位点，当Ach与亚基结合后，促使门控离子通道开放，胞外Na+、Ca2+进入胞内，产生动作电位，导致肌肉收缩。2020/7/1642图5-6N2烟碱受体示意图2020/7/16435个亚基各含约450个氨基酸，此5个肽链形成一个跨膜的环，在细胞内固定于细胞骨架上，每一肽链跨膜4次，N端和C端都位于胞外部(如亚单位剖面所示)。肽链在胞外被糖基化，在胞内被磷酸化，导致受体脱敏，2个单位各有一个Ach结合点，两者都结合1分子Ach后，钠离子通道开放，细胞除极兴奋－－受体被激动。2020/7/16442、受体与酶的偶联(1)M受体与G-蛋白（鸟苷酸结合调节蛋白）偶联M受体激动后，通过G-蛋白激活磷脂酶C(phospha-LipaseC)增加三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)的形成产生一系列的生物效应。2020/7/1645磷脂酰肌醇系统2020/7/1646G-蛋白位于细胞膜内侧，由、、三个亚单位组成的三聚体。兴奋性G-蛋白(Gs)：激活腺苷酸环化酶(AC)，使cAMP增加。G-蛋白抑制性G-蛋白(Gi)：抑制AC,使cAMP减少。M受体激动时，抑制AC，激活K+通道而抑制Ca2+通道产生效应。2020/7/1647(2)1受体与兴奋性G-蛋白(Gs)偶联1受体，通过Gs激活磷脂酶C，增加第二信使IP3和DGA的形成，而产生作用。(3)2受体与抑制性G-蛋白(Gi)偶联2受体，通过Gi抑制腺苷酸环化酶，使cAMP减少而产生作用。(4)2受体与(Gs)偶联2受体，通过Gs激活激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加，而产生作用。2020/7/1648细胞间的信息传递有许多信息分子参与。细胞外的信息分子，将信息从某一细胞传递至另一细胞