定量结构活性相关研究进展王连生

第2卷第4期1994年8月环境科学进展ADVANCESINENVIRONMENTALSCIENCEVol.2,No.4August1994定量结构—活性相关研究进展`王连生杨翎张爱茜韩朔睽(南京大学环晚科学与工程索,南京210008)摘要QSAR方法用于预测环境中化学品的归宿及其毒性与日骤增,本文着孟研究QSAR方法在不同领域中的进展和成就,不仅论述了我们关心的QSAR文献进展本身,而且还讨论了它的基础部分.精选QSAR模式在生态毒理学中的应用以及物理化学性质的估算等.类越调:定t结构—活性相关(QSAR)结构活性理化性质定量结构—活性相关(QSAR)研究最早应用在药物和农药领域,70年代,由于大量的化学物质排放到环境中,QSAR法开始在环境毒理学中得到广泛应用,本文将就这方面的研究进展简述如下。一、结构—活性研究发展过程100多年前,曾根据注射吗啡、阿托品到生物体内的实验结果,分析发现,物质的生理作用是化学结构的函数,即巾二f(。),现在通常写成A一fs(),A表示活性,S表示结构。从此,开始了结构—活性相关研究,早期人们还不能建立方程的左边项和右边项,但已开始建立结构—活性的经验式。本世纪初,发展了线性相关研究,如活性与结构,如与碳原子数、分配系数的相关性,到1963年Hansch应用碎片法到sAR(结构—活性相关)计算中,才使结构与活性得到了发展.Hansch把物理化学中的线性自由能形式应用到SAR方程的右边,使用的是取代基常数,而不是整个分子的物理化学测定值;与此同时,也选择了结构与活性左边的生物活性参数,该参数也和纷性自由能相关,从此建立了较完善的结构与活性相关方程,而被广泛地应用到药物设计中去。严格地说,Hasnhc分析是方程右边物理化学描述符的使用,它把物质的活性变化与物理化学性质联系起来,但我们知道,性质不等于结构,如许多结构不同的化合物,他们都具有相同的分配系数,许多情况,按Hansch的分析,药物的疏水性质该增加,但其结构模型可能要重新修订,如果接受性质—活性的相关对药物设计有用,那么最终方程一定要用多项式表示。这样不仅会获得良好的结构与生物活性的相关性,而且可以预测更有价值的物质结构.后来,又将SAR方程增加一个Q项,即为QSAR,这样即可定量计算,除相关性外,从QSAR中还能得到一些什么信息呢?本文为国家自然科学荃金项目王连生等:定蚤结构—活性相关研究进展2卷(l)相关分析可以帮助判断药物作用机理(2)相关性可以内推和外推,用以预测结构相似化合物的活性,内推可以预测结构类型非常相似的化合物的活性,或物理化学性质相似化合物的活性;外推可预测化合物对人体的活性.(3)可预测改变被分析化合物的结构是否可行,Hasnhc对结构—活性做了以下描述:物质不规则.运动生物效应图1Hansch模型图1显示出最基本的Hansch模型,药物通过迁移到达受体,和受体的作用可用平衡常数K表示,平衡常数的大小和化合物本身的疏水性、电性、空间效应有关,K是。、二、E,的函数,Hansch痴认为K与疏水性的关系为抛物线形式,有时为线性,他用foglc/表示物质活性,并收集了大量的毒理数据支持这种模型,并做了多次修正。Hansch认为。和瓦项反应的是化合物与受体的结合,电子和空间对生物效应的影响,尽管Han-sch对QSAR进行了多次修正,仍有很多间题需进一步研究。二、QSAR研究方法如上所述,目前比较普遍使用的QSAR方法有四种,即辛醇/水分配系数法,LSER(线性溶剂化能相关)法,分子连拎性法以及rFee一wilson法,每种都有其优点和局限性,下面作简要介绍。1.辛醉—水分配系数法在毒理学研究中,辛醇一水分配系数〔尺娜)是最普通的理化参数,随着K。值的增大,毒性增强,当K。值增加到一定值时,低水溶性的化合物随K.值增大,毒性减弱,因此,通常用(K.)’项对低水溶性化合物的毒性进行修正:1091/乙CS。二alogK.一b(logK.)2+C(l)logK卿与毒性数据有较高的相关性已被许多学者所证实,对不同种类化合物的毒性数据进行回归分析,可得到较好的相关性,如lBum对甲烷菌毒性数据回归分析得到:n-57,,一0.51,rZ一0.85;异氧生物:n二53,:二0.39,rZ=0.82;发光菌:n=71,:=0.80,rZ=0.68.2·LSER法LSER法最早是由Kamlet等人提出的,他们认为化合物的性质及毒性和溶质、溶剂反应有关,分子的特征可以用四个参数来描述,称为溶剂化色散参数(SofvatochormicaP-armeters),它们是;V一溶质的分子体积;;r一分子的极性,a一质子给予体的能力,月一质子接受体的能力。Kamlet回归分析了32个化合物的四种参数与(Gofdorfe)鱼毒性数据,得到了较好的结果:logLCS。一3.19一3.29V八00一1.14二+4.60夕一1.52a(2),z一32,r二0.983,SD二0.19但LSER的局限性是化合物的四种参数难以获得,V可以用结构参数及键长、键角通4期王连生等:定量结构—活性相关研究进展过计算得到,也可以用McGowan法进行估算,其他参数可用紫外及可见光谱测得,也可用与其他参数相关得到.3.分子连接性法分子连接性法是根据分子中各个骨架原子相连接来描述的结构性质,不是理化参数。分子连接性法最早是由iKer和HaU发展起来的,并对该法进行不断修正和完善,现在成为一种比较成熟的方法,分子连接性指数有零阶项(。x)、一阶项(`x)等等,根据分子结构式和原子的类型,可以计算各阶项值。因为分子连接性指数是由分子结构式算得,所以,可以预测结构的变化对毒性的影响。分子连接性指数与有机物的毒性数据有较好的相关性,已有许多文献报道。如cShulht等研究了一系列含氮杂环分子对淡水纤毛虫(。iliat。)的毒性,杂环分子的毒性可以表示为:logBR-一logC,C是以摩尔为单位的抑制浓度,下面的相关方程成功地解释了这组数据的规律:一logC~0.9llXJ’一2.969(3)r一0.962,s~0.27n一24该方程对24个含氮杂环分子的预测值及实验值列于表1。大部分分子的偏差小于方程的标准偏差。根据一lo解与`X’指数的关系,可找出一些对毒性有影响的结构特征,例如,通过比较表1中化合物,l、7和13;4、10和14;19、20和22,可以发现,随着原子数的增加,毒性也增加,唯有三环化合物13、14是例外,从这两个化合物的结构看出,当取代基在第二个氮原子上时,指数`r和一lo扩的值变化均不大。4.Free一Wilson法Fere一Wilson法又称基团贡献模型法,其假设为:分子中任一位置上所存在的某个取代基始终以等量改变相对活性的对数值,数学表达式为:1091/C一A+艺乞G`,X,j(4)式中,A为基准化合物的理宝色活性对数值;G,是第j取代位置上取代基i的基因活性贡献;X`,是指示变量,用以表示取代基i在第j位置上的有无,若有取代基i,则iXj取1.0,无取代基i,X。取。.00,用最小二乘多重回归法将数据拟合成上述方程式加以计算,从这个模型无疑可以看出,任一特定取代基的的活性贡献大小取决于它在分子中的不同位里。Hall等用Free一Wilson法对65个取代苯的呆鳞鱼(Fatheadml’n~)的毒性数据进行回归分析,得到较好的结果(r~0.92,:~。.31),取代基的毒性顺序为:一NOZ、一lCBr一CHOCH。、一F一NHZ、一CN一OH、OCH3一COCH:。同时Hall指出,邻/对二硝基苯的毒性较大的原因是,硝基和苯环上的二电子共扼,吸引二电子,使另一硝基活化,表现出较大的离去趋向,从而使邻/对二硝基苯的毒性增大。rFee一Wilson法未假定任何模型参数,仅物理性质作为决定生物活性的关联因素,因而所得结果提供信息不多。由于该法是建立在对已知活性有机物回归分析基础上,对于不属于该系列的化合物用处不大,无法预测新化合物的毒性。三、取代芳烃理化参数与生物活性相关有机物的生物活性与理化参数相关,已有许多文献报道,下面简述取代芳烃的理化参l8王连生等:定量结构—活性相关研究进展2卷数与生物活性相关。表124种含氮化合物的生物活性一logC与分子连接性指数的关系一logCN0杂环分子lX。偏差2116毗吮3一甲荃毗陡2,6一二甲荃毗吮毗嘴2一甲墓毗嗓2,3一二甲荃毗嗦咬琳2一甲羞咬琳2,6一二甲签咬琳咬吸琳2一甲羞咬吸琳2,3一二甲羞咬吸琳叮吮吩嘴啼咤匹嘴2,3一二氮杂蔡间一二盆杂蔡毗咯呜!噪l,2一二甲羞叫噪咔哇毗哇咪哇1.8502.2602.69116992.12025473.2643。6854.0953.1243.5453.9724.6794.5491.6991.7163.1213.1141.5773.9883.7994.4051.`371.427实验值一1。19一1.02一0.81一1.82一1.09一0.870.010.470.68一0.300.020.251.401。40一175一1.41一0.34一0.29一1.110.210.840.91一1.71一1.00预侧值一1.28一0.91一0.52一1.42一1.04一0。650.000.390.76一0.120.260.191.291.18一1.42一1.41一0.13一0.13一1.53一0.250.491.04一1.66一1.670。090.11一0.29一0.40一0.05一0.220.010.08一0.08一0.18一0.240.060.110.23一0.330,00一0。一0。0。420.460.35一0.13一0。050.671234567891011121314151617181920212223241.抓化苯理化参数之间相关分析9种抓代苯理化参数值见表2,这9种理化参数分别是:溶解度(S,moll/),正辛醉一水分配系数(尺刚),亨利常数(H,atm.l/mof),蒸气压(尸,。tm),分子体积(V),分子表面积(STA),摩尔质t(M.g/mol),康尔体积(V.,ml/mol),分子连接性指数(’尸),对这些理化参数进行相关分析,得出一相关系数矩阵,结果见表3。由表3得知,抓代苯的9种理化参数间均有显著相关,这里t检验的显著水平为0.05。生物活性与辛醇一水分配系数的相关方程如式5所示:1091/LCS。=AlogKO.+B(5)式中A、B为常数法CS。为生物半致死浓度。用方程5对氧代苯的毒性数据(表4)和理化参数表2进行分析,结果为:4期王连生等:定量结构—活性相关研究进展l9农2抓代苹的9种理化今擞化合物1095logK,】叩H0.54lgoPTSA心`40404J任吐ù.…怪JnJnJ咋」氛苯l,2一二抓笨l,3一二氛苯l,4一二抓苯l,2,3一三抓笨l,2,4一三抓苯l,3,5一三氛笨l,2,s,4一四抓苯1,2,3,5一四氛苯i,2,峨,5一四抓苯五氛苯六抓苯4.11,.月了七口QùnUO曰、1匕J亡心ōb一2,41一3.02一3.06一3.32一4.04一3.65一4.54一4.65一4`82一5.34一5`72一7.525.125.410.210.410.300.220.220.83一0160.200.00一0.15一0.24一1.79一2.68一2.52一2。92一340一3.35一3.12一4.16一336一4.27一4.32一5.94127.5143。0145.1144。8巧8.5160.2182.5173.6176.0175.7189.22026VMV,伙,177.5112.6101.8218204.6147.0112.72.70209.1147.0114.12.69209.1147.0118.02.69245.0181.5124.93.22235.6181.5124.93.21245.0181.5125.03.20267.4216.0138.03.24277.6216.0138.03.73277.6216.0一3.73314.1250.