第六章2生命延续的本质-遗传与变异2

2020/7/191第六章生命延续的本质——遗传和变异基因的概念基因的表达与调控基因在遗传中的作用生物的变异基因与人类疾病人类基因组计划2020/7/192五、基因与人类疾病遗传病遗传病诊断与治疗优生学2020/7/1931、遗传病•遗传病：是指遗传物质改变而导致的疾病•迄今已记录的遗传病有3000多种，找到了200多个与遗传病有关的基因。•遗传病可分为三类：——单基因遗传病——多基因遗传病——染色体病2020/7/194单基因遗传病——血友病•单基因遗传病：病因明确地在于一对基因的突变或缺陷。其发病率较低，几百分之一至几万分之一。•血友病症状：患者表现为血凝过程受阻，常常在有伤口时，出血不止。•致病原因：位于Ⅹ－染色体上的凝血因子Ⅷ和Ⅸ之一的基因发生突变，是基因位于X－染色体的隐性基因遗传病。2020/7/195血凝过程级联反应2020/7/196英国维多利亚女王家族血友病普鲁士皇室西班牙王室俄罗斯王室2020/7/197英国维多利亚女王及其家族2020/7/198多基因遗传病•多基因遗传病：有的病受几对基因控制。这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响，称为遗传易感性。疾病名称环境作用遗传率支气管哮喘，神经分裂症较小70%高血压，冠心病中等50-60%消化性溃疡，糖尿病较大40%2020/7/199多基因遗传病——癌症•癌是细胞生长与分裂失控引起的疾病，其根源是体细胞中调节细胞生长与分裂的基因异常表达。•致癌因子包括：化学诱变剂、电离辐射、病毒感染、精神因素等2020/7/1910染色体病•染色体病：由于染色体畸变，包括染色体数目或结构改变所致的遗传病，称为染色体病。•这种疾病已记录有500多种，其中，性染色体异常占75％，常染色体异常占25％。如：先天愚型病。2020/7/1911遗传病的危害•约25%的生理缺陷、30%的儿童死亡和60%的成年人疾病都是由遗传疾病引起的。•我国每年出生的1500多万个婴儿中，3%（约36万）出生缺陷，其中80%是遗传因素造成的。•智商（IQ）低于70者占总人口的2.2%，其中严重智力低下者约占0.2%（约200多万）•遗传病也是造成人类寿命缩短的主要因素。2020/7/19122、遗传病诊断•临床水平•细胞水平:染色体、细胞、组织检查•分子水平:一是检测基因产物-蛋白质、酶的量和活性。二是检测酶促反应底物或产物的变化。•基因水平:核酸分子杂交法、PCR法、限制性内切酶法、核酸测序法等。2020/7/1913遗传病的治疗•常用病毒作为基因转移的载体：反转录病毒（RNA病毒）和DNA病毒•外源基因导入的方法：•化学方法——用磷酸钙微量沉淀外源DNA，然后与靶细胞混合；靶细胞摄入沉淀物，外源基因进入核内，与染色体发生整合。•物理方法——主要有显微注射法和电穿透法。电穿透法是借助电流使DNA直接穿过细胞膜，从而转入细胞中。2020/7/1914基因治疗•体内基因治疗：通过转移载体将外源性基因直接导入受者体内有关的器官组织或细胞内以达到治疗目的。•体外原位治疗：在体外将外源基因导入载体细胞，然后将其回输给受者，使携有外源基因的载体细胞在体内表达治疗产物以达到治疗目的。•反义疗法：通过阻遏或降低目的基因的表达达到治疗的目的。•核酶疗法：通过载体将核酶转入细胞，特异性地切割有害基因2020/7/1915DNA前体RNAmRNA多肽链反义mRNA序列核酶2020/7/1916严重“免疫综合缺失症”的基因治疗•1990年，世界第一例基因治疗临床试验•严重的免疫综合缺失症患者从出生时就要生活在隔离室中。•转入腺苷酸脱氨酶（ADA）基因治疗2020/7/1917克隆得到正常基因插入病毒载体正常基因插入病人骨髓细胞的染色体再转入病人身体2020/7/19183、优生学•预防性优生学（负优生学）：研究降低产生不利表现型的不利基因的途径。例如：A、开展婚前检查B、禁止近亲结婚C、提倡适龄生育D、开展遗传咨询E、开展产前诊断F、妊娠早期避免接触致畸剂•演进性优生学（正优生学）：研究增加产生有利表现型的有利基因频率的方法2020/7/1919六、人类基因组计划（HGP）•1、HGP的启动•2、HGP的主要任务•3、HGP进展与未来•4、我国对人类基因组计划的贡献•5、HGP对人类的重要意义•6、基因组相关的伦理学问题2020/7/19201、HGP的启动•1990年10月1日，美国政府正式启动HGP•美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一价值达30亿美元的人类基因组计划。•研究内容：为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序；发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置；破译人类全部遗传信息。2020/7/1921什么是基因组？•基因组：是指某一种生物全部的遗传物质的总和，分为核基因组、线粒体基因组与叶绿体基因组。•人类基因组有两层意义：——遗传信息——遗传物质•从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。2020/7/1922人类染色体2020/7/1923科学家的胆识•1986年，R.Dulbecco发表短文《肿瘤研究的转折点：人类基因组测序》（Science,231:1055－1056）•文中指出，“如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必须关注细胞的基因组。……从哪个物种着手努力？如果我们想理解人类肿瘤，那就应从人类开始。……人类肿瘤研究将因对DNA的详细知识而得到巨大推动。”2020/7/1924HGP在争议声中诞生•计划的必要性问题•计划的现实性问题•科学研究领域的选择问题•为什么不选择基因组小的或有经济意义的生物？•认为“制图”是在沙漠里建公路，“测序”是把“垃圾”分类，选择“模式动物”是拼凑“诺亚方舟”。2020/7/1925为什么选择人类的基因组进行研究？•人类是在“进化”历程上最高级的生物•认识自身•掌握生老病死规律•疾病的诊断和治疗•了解生命的起源2020/7/19262、HGP的主要任务•遗传图谱•物理图谱•转录图谱•序列图谱2020/7/1927遗传图谱——孟德尔的“新生”•遗传多态性：在一个遗传位点上具有一个以上的等位基因，在群体中的出现频率皆高于1%。•遗传学距离：在减数分裂事件中两个位点之间进行交换、重组的百分率，1%的重组率称为1cM。•遗传图谱：又称连锁图谱，是以具有遗传多态性的遗传标记为“路标”，以遗传学距离为图距的基因组图。•作用：遗传图谱的建立为基因识别和完成基因定位创造了条件。2020/7/1928物理图谱——路标与路轨•物理图谱：是指有关构成基因组的全部基因的排列和间距的信息，它是通过对构成基因组的DNA分子进行测定而绘制的。•目的：是把有关基因的遗传信息及其在每条染色体上的相对位置线性而系统地排列出来细菌人工染色体（80～300kb）酵母人工染色体（数百～2000kb）中心粒一对紧密相邻的标志一对相邻较远的标志染色体图2020/7/1929转录图谱——生命的乐章•转录图谱：是在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上绘制的结合有关基因序列、位置及表达模式等信息的图谱。2020/7/1930序列图谱——重中之重•通过测序得到基因组的序列图谱。•DNA序列分析技术是一个包括制备DNA片段化及碱基分析、DNA信息翻译的多阶段的过程。2020/7/1931大规模测序的基本策略•逐个克隆法：对连续克隆系中排定的克隆逐个进行亚克隆测序并进行组装（公共领域测序计划）•全基因组法：在一定作图信息基础上，直接将基因组分解成小片段随机测序，利用超级计算机进行组装（美国Celera公司）2020/7/1932模式生物体的研究•通过对进化不同阶段的生物体基因组序列的比较，发现基因组结构组成和功能调节的规律。2020/7/19333、HGP的进展与未来•2000年6月26日，人类基因组的基本构图由美国总统克林顿与英国首相布莱尔联合宣布完成，这一天也因此成为人类历史上“值得载入史册的一天”。•同时发表两套报告Science,Vol.291,5507Nature,Vol.409,8602020/7/1934HGP大事记•1991年，美国建立第一批基因组研究中心。•1993年，桑格研究中心在英国剑桥附近成立。•1997年，法国国家基因组测序中心成立。•1998年，中国在北京和上海设立国家基因组中心。•1999年，中国获准加入人类基因组计划。•2000年6月26日，中、美、日、德、法、英等６国科学家宣布首次绘成人类基因组“工作框架图”。•2001年2月12日，六国科学家联合在学术期刊上发表人类基因组“工作框架图”及初步分析结果。•2001年8月26日，人类基因组“中国卷”宣告完成。•2003年4月14日，6国科学家宣布人类基因组序列图绘制成功，人类基因组计划的所有目标全部实现。2020/7/1935人类单倍体基因组特点•全部人类基因组约有2.91Gbp，约有3.9万多个基因。•人类单核苷酸多态性的比例约为1/1250bp，不同人群仅有140万个核苷酸差异，人与人之间99.99％的基因密码是相同的。•在染色体上有基因成簇密集分布的区域，也有大片的区域只有“无用DNA”——不包含或含有极少基因的成分。•男性的基因突变率是女性的两倍，而且大部分人类遗传疾病是在Y染色体上进行的。2020/7/1936功能基因组计划•功能基因组学：从基因组信息与外界环境相互作用的高度，阐明基因组的功能。•研究内容：–人类基因组DNA序列变异性研究–基因组表达调控的研究–模式生物体的研究–生物信息学2020/7/1937基因组表达及调控的研究•在全细胞的水平，识别所有基因组表达产物：mRNA——cDNA阵列；蛋白质——二维电泳，质谱•研究生物大分子相互作用：阐明基因组表达在发育过程中的时、空的整体调控网络。•蛋白质组学：高通量解析蛋白质的高级结构，是连接基因组功能研究和新药开发的桥梁。2020/7/1938HGP已完成一份人类医学遗传图•中科院北京基因组研究所暨华大基因研究中心执行主任汪建，2006年10月19日在杭州宣布，HGP目前已完成了一份人类的医学遗传图。•这是人类基因组计划在人类基因组序列框架图发表5年以来，所做的最重要的一件事情。•医学基因组学主要是通过基因研究，探究个体对糖尿病、肿瘤等疾病是否敏感以及个体患上某种疾病的几率。是目前HGP研究的两个最主要的方向之一，同时也是个体化医疗的基础。2020/7/19394、我国对HGP的贡献•1994年，在吴旻、强伯勤、陈竺、杨焕明的倡导下启动，最初由国家自然科学基金会和863高科技计划的支持下，先后启动了“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”和“重大疾病相关基因的定位、克隆、结构和功能研究”•1998年在上海成立了南方基因中心•1999年在北京成立了北方人类基因组中心•1999年7月在国际人类基因组注册，得到完成人类3号染色体短臂上一个约30Mb区域的测序任务，该区域约占人类整个基因组的1％。2020/7/1940HGP任务分配情况6/1-8/31/99NoCenterRegionSize(Mb)ActualKGenbankKrProjectedKr4/1-11/30/99ProjAccum.Mr.4/99-3/001SangerCentre1,6,9,10,13,20,22,X85013009414200122WIBR(ClonesfromWashU)837296290083WashU2,3,4,7,11,15,18,Y90086555923007.94JGI5,16,1925068746121006.45Baylor1,2,3,X2304622616603.16Riken21,18,11q1601361955202.17IMB8,21,X50180321801.58GenoscopeMostof14851001183001.49U.Wash(Olson)10Beijing3p3012.512.51000.511GTC(Smith)105051500.4512MPIMG17,21,