抗抑郁药物发展现状及用药选择要点

寻广磊博士E-mail:[e-mail]山东省精神卫生中心抗抑郁药发展现状及用药选择奈发唑酮米氮平文拉法辛氟西汀舍曲林帕罗西汀氟伏沙明西酞普兰苯乙肼异唑肼反苯环丙胺氯丙咪嗪去甲替林阿米替林去甲咪嗪1950s1960s1970s1980s1990s麦普替林阿莫沙平丙咪嗪多作用机制抗抑郁药（多受体作用）安非他酮2000s度洛西汀噻奈普汀选择性的抗抑郁药（单一受体作用）对多种单胺类靶目标有效的新药抗抑郁药的发展史2010s阿戈美拉汀异丙异烟肼与情绪调节有关的神经递质心境情绪、认知功能动机性食欲攻击焦虑、易激惹精力兴趣强迫内驱力NE5-HTDopamineStahlSM.In:EssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications.2nded.Cambridge,UK:CambridgeUniversityPress;2000:135-197.常用抗抑郁药物MAOI不可逆：苯乙肼、超苯环丙胺选择性可逆性：吗氯贝胺TCA叔胺类：丙咪嗪、阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪仲胺类：去甲丙咪嗪、去甲替林SSRI(5-HT再摄取抑制)：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰SNRI(5-HT和NE再摄取抑制)：文拉法辛、度洛西汀、米那普仑NaSSA(NE能和特异性5-HT能抗抑郁剂)：米氮平、米安色林SARI(5-HT2A受体拮抗剂及5-HT回收抑制剂)：曲唑酮、奈法唑酮NRI(NE再摄取抑制剂)：瑞波西汀NDRI(NE和DA再摄取抑制剂)：布普品（安非他酮）SSRA（5-HT再摄取激活剂）：噻奈普汀（达体朗）其他：阿莫沙平、路优泰抗抑郁药物的选择——TCAs作用机制突触前NE、5-HT、DA再摄取抑制——与治疗作用有关；突触后阻断Ach、H1、α1、β受体——与副作用有关。“治疗窗”剂量；疗效相对确切心血管副作用较多，外周抗胆碱副作用较强；阿米替林、多塞平镇静作用较强，对伴焦虑、失眠的患者效果较好；心脏毒性阿米替林丙咪嗪氯米帕明多塞平马普替林去甲替林抗抑郁药物的选择——MAOIs非选择性MAOI：苯乙肼，单次给药对MAO的抑制作用需要2周才能恢复，易与多种食物和药物相互作用而导致高血压危象；吗氯贝胺（Moclobemide）可逆性、选择性MAOI，单次给药对MAO-A的抑制作用仅持续8-10小时；无抗胆碱能副作用，无心脏传导抑制作用，与TCAs等效，适用于其他药物无效的抑郁症、非典型抑郁症；禁止与其他抗抑郁药、抗精神病药物联用，以防出现5-HT综合征；避免与含酪胺高的食物同服，以防出现高血压；由其他药物换用该药或由该药换用其他抗抑郁药物需要2周清洗期；由氟西汀换用吗氯贝胺需5周清洗期。抗抑郁药物的选择——SSRIs氟西汀（Fluoxetien）FDA适应症：抑郁症、强迫症、经前期紧张症、贪食症、惊恐发作、双相障碍、社交焦虑障碍、PTSD；主要不良反应是激活和胃肠道症状；是CYP2D6和3A4的抑制剂，与TCAs联用能增高TCAs血药浓度；与奥氮平联合用以治疗双相障碍、难治性抑郁症、精神病性抑郁；帕罗西汀（Paroxetine）作用最强的SSRI。FDA适应症：抑郁症、强迫症、惊恐障碍、社交焦虑障碍、PTSD、GAD、经前期紧张症；靶症状是抑郁、焦虑、睡眠障碍、惊恐发作等；对抑郁症的总体疗效与TCAs相当；对焦虑症的疗效与氯米帕明相当，显著优于其他TCAs。抗抑郁药物的选择——SSRIs氟伏沙明（Fluvoxamine）FDA适应症：强迫症、抑郁症、惊恐障碍、GAD、社交焦虑障碍、PTSD；Sigma-1受体激动剂：适用于伴精神病性症状的抑郁症和妄想性抑郁症；镇静作用；联合用药时增加TCAs、CBZ、苯二氮卓类类药物血浆水平；舍曲林（Sertraline）FDA适应症：抑郁症、经前期紧张综合症、惊恐障碍、PTSD、社交焦虑障碍、OCD、GAD；对DA再摄取有轻度抑制作用，在一定程度上增强DA传递；无明显抗胆碱能作用，因此可能更适合老年性抑郁症的治疗。抗抑郁药物的选择——SSRIs西酞普兰（Citalopram）FDA适应症：抑郁症、经前期紧张综合症、OCD、惊恐发作、GAD、PTSD、社交恐怖症。艾司西酞普兰（S-citalopram）FDA适应症：同西酞普兰。消除了西酞普兰右旋异构体对其左旋对映异构体与突触前膜变构位点结合的干扰，使得该药既增强了对5-HT的再摄取抑制，又增加了5-HT的释放，因此副作用更少，起效时间缩短。药物间相互作用较少。SSRI对中枢系统的作用谱镇静作用激活作用氟伏沙明帕罗西汀西酞普兰氟西汀舍曲林以上结果来自加拿大抑郁症诊断和药物治疗指南以及药物制造厂家关于不良反应发生率的报告。1.GuidelinesfortheDiagnosisandPharmacologicalTreatmentofDepression,FirstEdition19992.CompendiumofPharmaceuticalsandSpecialties,36thed.CanadianPharmacistsAssociation,2001抗抑郁药物的选择——SNRIs文拉法辛（Venlafaxine）FDA适应症：抑郁症、GAD、社交焦虑障碍、惊恐障碍、PTSD、经前期紧张症；对于迟滞性抑郁、非典型抑郁、伴焦虑的抑郁，文拉法辛比SSRIs有更高缓解率；相对于SSRIs，文拉法辛起效较快，有更高的持续痊愈率；1.5通道抗抑郁剂。度洛西汀（Duloxetien）FDA适应症：抑郁症、糖尿病性周围神经痛、慢性纤维性肌痛。还可用于张力性尿失禁、各种慢性疼痛障碍。尤其适用于伴躯体症状、疼痛症状的抑郁症患者；常见不良反应为胃肠道反应，也可使血压轻微升高。米那普仑（Milnacipran）FDA适应症：抑郁症、慢性疼痛综合症、纤维肌痛综合症；更适用于伴躯体疼痛症状的抑郁症；对于抑郁症的精神运动性抑制症状、活力缺乏症状效果较好；主要不良反应：胃肠道反应、血压升高。抗抑郁药物的选择——SARIs曲唑酮（Trazodone）FDA适应症：抑郁症、焦虑症、失眠症（包括原发性和继发性）；靶症状：睡眠障碍；优点早期改善失眠症状，调整睡眠结构，改善日间功能；极少引起性功能障碍。缺点可使血压轻微降低，或导致体位性低血压、心律失常，不宜用于合并心脏病的抑郁症患者，不宜用于心梗恢复期；偶见阴茎异常勃起。抗抑郁药物的选择——NaSSA米氮平（Mitrazapine）FDA适应症：抑郁症、惊恐发作、GAD、PTSD；作用机制：阻断中枢突触前膜NE能神经元α2自身受体及异质受体，增强NE、5-HT从突触前膜释放，增强NE、5-HT传递；特异性阻断5-HT2、5-HT3受体；对H1受体有较强拮抗作用。具有镇静作用，是REM睡眠强抑制剂；不导致性功能障碍；可作为其他种类抗抑郁药物的增效剂联合使用；可增进食欲，可引起体重增加。米安色林（Mianserin）突触前α2肾上腺素受体受体拮抗剂和突触后5-HT1、5-HT2受体拮抗剂；具有镇静作用，适用于伴睡眠障碍的抑郁症患者。抗抑郁药物的选择——NRI瑞波西汀（Ribositing）FDA适应症：抑郁症；靶症状：动力缺乏、兴趣降低、认知障碍、精神运动性抑制；常见不良反应：失眠、头晕、激越、口干、便秘、性功能障碍等。临床疗效可能不如其他的新型抗抑郁药物。CiprianiA,etal.Lancet,2009,373(9665):746-58抗抑郁药物的选择——NDRI安非他酮（Bupropion）中等强度的NE再摄取抑制作用、弱的DA再摄取抑制作用，不直接作用于5-HT；FDA适应症抑郁症与行为矫正联合用于戒烟Off-lable应用ADHD疲劳综合征优点转躁风险小；不导致性功能障碍；不增加体重；理论上可作为其他抗抑郁剂的加强治疗。缺点抽搐发生率高于其他抗抑郁药，禁用于合并癫痫或脑器质性疾病的患者；可导致头痛、失眠、厌食；可能引起或加重精神病性症状。抗抑郁药物的选择——SSRA噻奈普汀（Tianeptine，达体朗）突触前膜5-HT再摄取增强剂；作用机制：增加皮层及海马神经元再摄取5-HT，从而逆转海马体积缩小和树突萎缩，促进海马齿状回颗粒细胞增殖，恢复神经发生和可塑性。抗抑郁效果与SSRIs相当；抗焦虑效果与BDZs相当；无抗胆碱副作用，不引起体重增加，不会导致性功能障碍，对血压和ECG无明显影响；通过β-氧化代谢，与绝大多数药物不会发生药物间相互作用。抗抑郁药物的选择——其他黛力新氟哌噻吨(0.5mg)/美利曲辛(10mg)复合制剂适用于轻中度抑郁症，尤其是心因性抑郁、继发于躯体疾病的抑郁、更年期抑郁等；对重症抑郁效果不佳。圣约翰草提取物（路优泰，Neurostan）对5-HT、NE、DA再摄取均有明显抑制作用；适用于轻中度抑郁、焦虑和失眠；安全性较高；不良反应：头晕、疲乏、镇静、胃肠道反应、皮肤光敏反应。抗抑郁药物的选择影响抗抑郁药物长期依从性的两大因素性功能障碍（男性停药的主要原因）体重增加（女性停药的主要原因）抗抑郁药物对性功能障碍的影响舍曲林文拉法辛西酞普兰帕罗西汀氟西汀丙咪嗪苯乙肼度洛西汀艾司西酞普兰氟伏沙明阿戈美拉汀、噻奈普汀、安非他酮、吗氯贝胺、米氮平、萘法唑酮对性功能的影响与安慰剂比较无显著差异。抗抑郁药物对体重影响以阿米替林、米氮平、帕罗西汀最为明显，氟西汀、安非他酮可能会减轻体重。SerrettiA,ChiesaA.JClinPsychopharmacol,2009SerrettiA,MandelliL.JClinPsychiatry,2010选择抗抑郁药需考虑的因素既往用药史药物遗传学根据临床症状及药理特性选择药物。药代动力学：半衰期、蛋白结合率可能的药物间相互作用耐受性及安全性；便利性以及服药依从性性别及种族差异卫生经济学（直接和间接）抗抑郁药物的FDA妊娠分级A级：在孕妇身上进行的恰当的、良好的对照研究显示，胎儿发生异常的风险没有增加。B级：动物研究显示对胎儿无害，但缺少在孕妇身上进行的恰当的、良好的对照研究；或者，动物研究显示对胎儿有不良效应，但在孕妇身上进行的恰当的、良好的对照研究没有发现对胎儿有害。C级：动物研究显示有不良效应，但缺少在孕妇身上进行的，恰当的、良好的对照研究；或者，没做动物研究，也没有在孕妇身上进行的恰当的、良好的对照研究。D级：在孕妇身上进行的恰当的、良好的对照研究或观察性研究均显示对胎儿有害，但治疗益处大于潜在的危害。X级：在动物或人类进行的恰当的、良好的对照研究或观察性研究均明确证明对胎儿有害。对孕妇或即将怀孕的女性禁用。A级无B级安非他酮、马普替林C级氟西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明、度洛西汀、文拉法辛、米氮平、曲唑酮、多塞平、氯米帕明D级帕罗西汀、阿米替林、丙咪嗪X级无抗抑郁药对CYP450同工酶的抑制强度1A22C9/192D63A4TCAs++/++/氟西汀+++++++++++帕罗西汀++++++++舍曲林+2C19+++++氟伏沙明++++++++++西酞普兰++++文拉法辛++++安非他酮++++瑞波西汀++++米氮平++++AGOMELATINE(C15H17NO2，Valdoxan)——2009年2月在欧洲上市。阿戈美拉汀既有5-HT2c拮抗作用，又有褪黑素（MT）能激动剂的作用。通过激动MT1、MT2受体，可改善睡眠质量，并提高日间觉醒状态；还可通过非节律调节机制发挥抗抑郁作用，长期给药可增加海马腹侧齿状回细胞增生及神经元再生。胃肠道、性功能或代谢不良反应的发生率低于SSRIs；起效较快。新药快报——阿戈美拉汀新药快