高尿酸血症与痛风-邵迎红

高尿酸血症与痛风邵迎红痛风(gout)由于嘌呤(Purine)代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍所致的一种晶体性关节炎，临床表现为高尿酸血症(hyperuricemia)和尿酸盐结晶沉积(痛风石)所致的特征性急、慢性关节炎。痛风石除在关节、肌腱及其周围沉积外，还可在肾脏沉积，并可发生尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等，严重者可出现肾功能不全。痛风常与肥胖、高脂血症、糖尿病、高血压以及心脑血管病伴发。历史公元前5世纪古希腊医学家Hippocrates公元5世纪Byzantios用秋水仙碱治疗通风17世纪Sydenham患痛风，1683对痛风详尽描述20年后，Wollaston等尿中发现尿酸结晶1848年AlfredGarrod证实高尿酸血症与痛风的关系1895年EnolCischer确定尿酸结构于核酸嘌呤的关系1931年A.E.Gaarrod肯定痛风是一种代谢病1950年Buchanan等阐明嘌呤化合物的合成过程1966年Seegmiller等发现原发性痛风与酶缺乏有关1971年Sperling等发现各种继发性痛风的原因痛风与高尿酸血症发病率欧美国家高尿酸血症患病率2%-8%痛风0.13%-0.37%美国NHS(全国健康调查)1983-1985痛风发病率0.5%-0.66%(男性)0.1%-0.3%(女性)西方国家几乎10%的成年男性在其一生中有至少一次高尿酸血症。在住院人群中，所有成年男性的13.2%显示存在高尿酸血症。高尿酸血症与痛风患病率不同地区与种族人群高尿酸血症与痛风的患病率（%）高尿酸血症痛风种族总患病率男性女性总患病率男性女性新西兰英国台湾上海毛利人欧洲人土著人外地人-----10.127.19.4---14.226.610.5----6.42.90.9–0.30.3413.95.8–15.2–0.77---4.8--我国高尿酸血症与痛风流行病学1948年陈悦书首次报告2例痛风；1958年以前我国仅报告25例；1980年北京、上海、广州调查(国内以往最大的人群)：年龄20岁，502名成年人高尿酸血症患病率:男性1.4%,女性为1.3%,男女性别合计为1.4%,未发现一例痛风患者我国高尿酸血症与痛风流行病学人群高尿酸血症患病率(%)痛风患病率(%)平均Sua20世纪90年代中期，上海黄埔区N=2037年龄15岁14.2(男);7.1(女)合计10.10.775.7±1.3mg/dl(男)4.4±1.06mg/dl(女)20世纪90年代中期，山东沿海n=17044年龄20岁5.79(男)；2.44(女)0.0315289.6±76.6μmol/L(男)236.5±63.3μmol/L(女)20世纪末成都n=7288年龄18-80岁19.9(男)；5.1(女)373.9μmol/L(男)286.6μmol/L(女)2000－2004年,青岛港n=8640年龄18－54岁7.3(男性);2.44(女)320.0±61.1μmol/L(男)250.6±53.3μmol/L(女)2003~2004年广东佛山n=1332422.6(男)11.6(女)349.8±97.6μmol/L(男)276.2±84.3μmol/L(女)2005年北京地区n=1997年龄20岁13.8(男)；6.0(女)331±74μmol/L(男)254±61μmol/L(女)1993-1994年，台湾地区n=2754(男)2953(女)26(男)；17(成年女性)23(老年女性)，50(土著)5～12高尿酸血症与伴随疾病高脂血症：高甘油三脂血症(IV型高脂血症)20-60%痛风患者中存在肥胖：若干流行病学研究证实肥胖与高尿酸血症密切相关肥胖与尿酸的过度产生和排泄减少密切相关体重在第20个百分位数以下的受试者中高尿酸血症的发生率为3.4%体重超过第80个百分位数的受试者中高尿酸血症的发生率11.4%体重超标，体表面积越大，血尿酸越高高血压：未控制者，血尿酸增高约58%糖尿病：伴高尿酸血症约50%胰岛素抵抗综合症(IRS)：原发痛风中95%高胰岛素血症76%IRS尿酸代谢--来源嘌呤代谢的最终产物外源性(1/3)：核蛋白食物的核酸部分内源性(2/3)：组织核酸分解氨基酸、磷酸核糖其他小分子化合物合成嘌呤代谢尿酸是嘌呤代谢的最终产物嘌呤的合成从5-磷酸核糖-α-1-焦磷酸(PRPP)开始涉及尿酸合成的酶(1)PRPP合成酶(2)酰胺磷酸核糖基转移酶(3)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)(4)腺嘌呤磷酸核糖基转移酶(APRT)(5)黄嘌呤氧化酶(XO)E45-磷酸核糖+三磷酸腺苷5-磷酸核糖-α-1-焦磷酸+谷氨酰胺1-氨基-5-磷酸核糖次黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸鸟嘌呤核苷酸次黄嘌呤黄嘌呤尿酸鸟嘌呤核苷鸟嘌呤核苷E2PRPP核酸腺嘌呤核苷酸腺嘌呤次黄嘌呤核苷腺嘌呤核苷PRPP核酸E5(PRPP)E1E3腺苷酸甲酰基E6E1:5-磷酸核糖-α-1-焦磷酸酰基转移酶E2:次黄嘌呤-鸟嘌呤核糖转移酶E3:PRPP合成酶E4:次黄嘌呤核苷-5‘-磷酸脱氢酶E5:腺苷酸代琥珀酸合成酶E6:黄嘌呤氧化酶:促进(兴奋);:抑制尿酸在人体的转运外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/314分泌50%重吸收98~100%6~12%40~44%重吸收少量重吸收少量重吸收堆积后可致肾结石尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。高尿酸血症(1)正常血清尿酸水平：儿童期214μmol/L(3.6mg/dL)女性(绝经期前)100-309μmol/L(1.6-5.2mg/dL)男性143-380μmol/L(2.4-6.4mg/dL)高尿酸血症(2)高尿酸血症血清尿酸男性≥416μmol/L(7mg/dL)女性≥357μmol/L(6mg/dl)尿排出≥3600μmol/24h(600mg/24h)高尿酸尿高尿酸血症发病机制及分类高尿酸血症原发性高尿酸血症继发性高尿酸血症酶代谢缺陷分子代谢缺陷生成过多排泄减少1%10%90%嘌呤合成增多核酸转换增加肾脏排泄减少高尿酸血症---分类、病因尿酸产生增加尿酸排泄减少原发高尿酸血症原发性(特发性)高尿酸血症①磷酸核糖焦磷酸合成酶活性过强②次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷继发性高尿酸血症继发性高尿酸血症①嘌呤摄取过量肾脏功能降低②核酸转换率增高(银屑癣骨髓及外骨髓增殖性、淋巴系统增殖性疾病)尿酸排泄受到抑制(酮症酸中毒、乳酸酸中毒)药物(小剂量水杨酸盐、利尿剂、乙胺丁醇、杀鼠灵、环孢霉素、茶碱、左旋多巴、烟酸、酒精)铅中毒肾病原发性高尿酸血症----定义在排除其他疾病的基础上，由于先天性嘌呤代谢紊乱所致的高尿酸血症。原发性高尿酸血症病因(1)肾脏排泄尿酸减少同位素法尿中尿酸排泄量法绝大部分原因是肾小管排泌尿酸少数肾小球滤过或肾小管重吸收90%以上的原发性高尿酸血症患者由于肾脏尿酸排泄减少低嘌呤饮食5天，尿尿酸/24h600mg正常嘌呤饮食，尿尿酸/24h800mg原发性高尿酸血症病因(2)尿酸生成增多限制嘌呤饮食5天，尿尿酸/24h600mg主要原因嘌呤代谢酶的缺陷PRPP合成酶活性增加PRPPAT增多或活性增高HGPRT缺陷XO活性增加多基因遗传不足10%患者由于尿酸生成增多X伴性遗传嘌呤代谢途径关键酶突变磷酸核糖焦磷酸合成酶次黄嘌呤鸟嘌呤核糖转移酶黄嘌呤氧化酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶非常罕见，成家族性，有些罕见的代谢缺陷病常在幼年发病并无痛风的症状24HUA分型诊断尿酸排泄尿酸清除率尿酸排泄不良型0.48mg/kg/h6.2ml/min尿酸生成过多型0.51mg/kg/h≥6.2ml/min混合型0.51mg/kg/h6.2ml/min根据尿尿酸排泄及清除水平进行分型：尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸注：患者低嘌呤饮食5天后，留取24小时尿检测尿尿酸。继发性高尿酸血症进食过多富含嘌呤饮食骨髓增生性疾病白血病多发性骨髓瘤淋巴瘤红细胞增多症溶血性贫血肿瘤放化疗肾脏疾病慢性肾小球肾炎肾盂肾炎多囊肾糖尿病酮症酸中毒药物噻嗪类利尿剂、呋塞米小剂量阿司匹林乙醇抗结核药1.尿酸是人体特有的天然水溶性抗氧化剂，生物进化到人和猿的阶段尿酸酶基因才完全失活。2.高尿酸水平可能是人类比其他哺乳动物长寿的原因之一(人类血尿酸300umol/lVS牛20umol/l)3.心肌梗死、脑卒中时的高尿酸血症可能是代偿性的，具有一定的保护作用4.血尿酸低于120ummol/l为低尿酸血症，可引起免疫功能低下。尿酸的生理作用(1)尿酸的生理作用(2)5.尿酸具有清除氧自由基及其他活性自由基的作用，比维生素C有更显著的增强红细胞膜脂质抗氧化，抗细胞溶解和凋亡的作用。6.尿酸保护肝肺血管内皮细胞的DNA，防止细胞过度氧化，延缓自由基引起的器官退行性变。7.尿酸延迟T,B免疫淋巴细胞和巨噬细胞的凋亡，维护机体的免疫防御能力28与高尿酸相关的各项因素危险因素亚临床靶器官损害糖尿病CV或肾脏疾病SBP和DBP水平年龄（男55，女65）吸烟血脂紊乱（TC5.0mM,LDL-C3.0mM,HDL-C男1.0mM,女1.2mMTG1.7mM）FPG5.6-6.9mM早发心血管疾病家族史(男55，女65)肥胖LVH(ECG)LVH(UCG)颈动脉壁增厚（IMT0.9mm或粥样硬化斑块)血清肌酐轻微升高（男115-133，女107-124mol/L）微量白蛋白尿（30-300mg/24H;白蛋白/肌酐比值男22,女31mg/g）GFR(60ml/min/1.73㎡)或Ccr(60ml/min)下降空腹血浆葡萄糖≥7.0mmol/L餐后血浆葡萄糖≥11.1mmol/L脑血管疾病：(缺血性脑卒中；脑出血；TIA)心血管疾病：(心肌梗死；心绞痛；冠脉血运重建；心力衰竭,慢性心功能不全,冠心病)肾脏病变：糖尿病性肾病；肾损害（肌酐升高男133,女124mol/L）；蛋白尿300mg/24H）高尿酸血症危害痛风病理生理HUA仅10%-20%发生Gout尿酸呈弱酸性，其pKa为5.75~10.3在pH7.4的生理条件下，99%的尿酸呈离子化在血液中为单钠尿酸在尿液中为尿酸钾、尿酸铵和尿酸钙仅仅在pH为5.7的部分尿道该化合物以尿酸形式存在体温37℃、血pH值7.4，尿酸盐在血液中饱和度380μmol/L(6.4mg/dL)尿酸盐结晶痛风病理生理血清尿酸关节软骨血尿酸饱和度韧带、滑膜、皮下软组织其他肾脏痛风性关节炎----病理生理血液尿酸饱和血浆ALB、1、2局部组织温度、pH血供少温度低pH值组织炎性反应异物反应急性痛风性关节炎软骨退行性滑囊增厚软骨下骨质破坏周围组织纤维化关节强硬、畸形慢性痛风性关节炎痛风石----病理生理血尿酸持续尿酸盐结晶慢性炎症反应上皮肉芽肿痛风石痛风石(tohpi)痛风特征性病变细小针状结晶被上皮细胞、巨核细胞包围分叶核细胞浸润关节软骨,滑囊耳轮,腱鞘关节周围组织皮下组织肾脏间质痛风肾脏病变----病理生理尿酸盐肾髓质锥体白细胞巨嗜细胞浸润慢性间质性肾炎痛风性肾病(尿酸性肾病)集合管肾盂肾盏输尿管尿路阻塞急性梗阻性肾病急性尿酸性肾病尿酸性肾石病尿酸盐结晶在间质沉积较皮质高8倍pH升高2，尿酸在尿液中溶解性升高20倍84%肾结石为单纯性尿酸(非尿酸盐)结石4%尿酸与草酸钙结合,形成草酸或磷酸钙结石血尿酸770μmol/L，24h尿尿酸6.45mmol/d，50％肾石病；尿pH7.499%离子状态(尿酸钠盐)7.0溶解度增加10倍5.085％非离子状态肾动脉硬化痛风石沉积肾间质纤维化尿酸盐结晶慢性尿酸性肾病痛风