海洋生物活性物质-生物碱

生物碱是指除蛋白质、肽类、氨基酸维生素B外的含氮有机化合物。主要分布在植物体内，动物体内也存在。如果一种生物体中含有生物碱，往往含有多种结构相似的系列生物碱。类似碱的性质（含氮杂环），与酸反应成盐，有旋光性。四、生物碱--含氮化合物alkaloids生物碱大多具有碱性，并多具有复杂的氮杂环结构。能与酸反应生成盐，有旋光性和显著的生理活性。理化性质1.形态：大多数生物碱为结晶形固体，有些是非结晶形粉末，还有少数在常温时为液体。2.颜色：一般为无色。只有少数带有颜色。3.味感：不论生物碱本身或其盐类，多具苦味，有些味极苦而辛辣，还有些刺激唇舌的焦灼感。4.酸碱反应：大多数呈碱性反应。5.溶解度：多数生物碱均不溶于或难溶于水。能溶于氯仿、乙醚、酒精、丙酮、苯等有机溶剂。也能溶于稀酸的水溶液而成盐。6.旋光性：多数生物碱含有不对称碳原子，有旋光性。7.挥发性：在常压时绝大多数生物碱均无挥发性。生物碱一般性质较稳定，在贮存上除避光外，不需特殊贮存保管。挥发性胺类对海藻中的胺类，曾经进行了广泛地研究。在研究过的五种绿藻、十一种褐藻和十二种红藻中，发现了九种低分子量的挥发性胺类，最简单的是三甲基胺，在研究过的28种海藻中，其中23种存在这种成分，并且第一次从自然界中发现了2-甲巯基-丙胺（203）。几类生物碱吲哚类生物碱咪唑类生物碱甾体生物碱四氢异哇啉生物碱吖啶生物碱多芳香吡咯生物碱多芳香吡咯生物碱多芳香吡咯生物碱……吲哚类生物碱NH自1983年Kirkap等首次从红藻Martensiafragilis中分离出吲哚生物碱fragilamide后，越来越多的生物碱从海洋生物中发现，相关文献报道这些生物碱具有抗肿瘤活性。从红海海绵Hyrtioserectus发现许多有生物活性的吲哚生物碱如hyrtioerectine55。从海绵OkinawanDictyodendrillaz中发现具有抗细菌和真菌活性的对称结构含溴吲哚二聚体dendridine。一些海藻的提取物具有植物激素的作用，最近发现裙带菜（Undariapinnatifida）存在植物生长调节剂β-吲哚乙酸（218）。之后发现了一系列衍生物，具有较强的抗菌、抗肿瘤、抗病毒的活性。咪唑类生物碱咪唑衍生物的结构式1.细胞毒素的活性从加勒比海深海中的海绵动物Spongosoritesruetzleri得到的Topsentin(1)物质具有双重咪唑结构,对P2388(IC503.0μg∕mL)和人类肿瘤细胞(HCT-8、A-549、T47D,20μg∕mL)具有体外的活性,对P-388(T/C137%,150mg∕kg)、B16黑素瘤(T/C144%)具有体内的活性。对Topsentin(1)物质类似物的生物活性的检测表明分子中引入羟基能显著提高细胞毒素的活性,而溴化则降低其活性。Hyr2tiosinA(2)和HyrtisinB(3)两物质从日本冲绳群岛的海绵动物Hyrtioserecta中得到,它们所具有的细胞毒素的活性比5-羟基吲哚-3-乙醛要强得多,有报道称它们对人的表皮癌KB细胞(IC504.3μg∕mL)具有体外的活性。2.抗病毒活性EudistominK(4)和EudistominL(5)两物质是从加勒比海被囊动物E1olivaceum中得到的,能够以0.25μg∕mL和0.1μg∕mL的浓度抑制HSV21的增长。Fascaplysin(6)和HomofascaplysineA(7)两种物质是从孟加拉环礁湖的软体动物Fascaplysinapisreticulate中得到的,具有抗病毒的活性,且对反转录酶具有抑制作用。3.抗炎症活性从海绵动物Chelonaplysilla中得到CheloninA(13)，除了具有抗细菌的活性外,还具有抗炎症的活性,通过实验可知它对小鼠耳朵中由PMA引起的炎症抑制作用能够达到60%,但是对蜜蜂毒液PhosopholipaseA2却没有抑制作用。从海绵动物Dragmacidinsp.和Hexadellasp.中得到的Dragmacidin(14)对蜜蜂毒液PLA2和小鼠耳朵水肿都具有抑制作用。4.释放Ca2+作用从加勒比海的被囊动物E.olivaceum中得到的9-Methyl-7-bromoeudistominD(15)，能够促进Ca2+从有条纹肌肉组织的内质网中的释放。5.酶抑制剂从日本冲绳岛的被囊动物Rhopalaceasp.中得到的RhopaladinB(19)是Rhopaladin(A～D)中唯一能抑制细胞周期蛋白依赖性激酶-4(IC5012.5μg∕mL)和c-erbB-2蛋白激酶的物质(IC507.4μg∕mL)。DragmacidinD和DragmacidinE(20)能抑制丝氨酸-苏氨酸蛋白磷酸酶,DragmacidinD还能抑制神经硝酸氧化物合酶,这也许对治疗帕金森氏病和阿耳茨海默氏病会有所帮助。近年来已经发现一大批高效抗菌、抗病毒、抗炎症、抗肿瘤、镇痛的海洋咪唑类生物碱,但由于含量低微,直接从海洋资源进行产业化开发受到一定限制,故对于咪唑类生物活性碱的研究还不够充分。其它生物碱甾体生物碱从南非一种海洋蠕虫Cephalodiscusgilchristi中提取出一系列甾体生物碱cephalostatins，对多种肿瘤细胞株具有强细胞毒性，美国国立癌症研究所（NCI）对60种人肿瘤细胞株进行了体外实验，IC50cephalostatin1为（2.20±1.21）nmol/L，cephalostatin18为（21.7±9.90）nmol/L，cephalostatin19为（16.6±9.5）nmol/Lecteinascidin743是一种自海鞘Teinascidiaturbinata分离出的四氢异哇啉生物碱，对DNA小沟中的鸟嘌呤残基有选择性烷基化作用，能与核酸蛋白相互作用，对L1210白血病细胞和小鼠P388细胞的ID50分别为0.0009μg/mL和0.0038μg/mL，临床试验结果表明对软组织瘤和乳腺癌有很好的疗效。四氢异哇啉生物碱从巴哈马群岛深水淅皮海绵Dercitussp.分离的吖啶生物碱,dercitin药理作用:(1)离体条件在1×10-9mol／L就具有细胞毒性,可抑制人及小鼠的白血病、肺癌、结肠癌细胞的生长,其IC50为63～150mmol∕L,作用机制可能是作为核酸的插入剂以及干扰DNA,RNA的生物合成。(2)动物实验,dercitin可延长P338腹水瘤的寿命[剂量5mg／kg时,治疗组比对照组值(T∕C)为170,即可延长70%的寿命],并对B16黑素瘤细胞及Lewis肺癌小细胞有抑制活性。其作用机制与瘤药物的作用机制相同。(3)在寻找对固体瘤特异的癌症化学治疗剂时,dercitin有希望成为一种可被系统修饰的主体化合物。(4)抗DNA病毒活性:对单纯疱疹病毒(HSV21),EC50=5mol∕L;抗RNA病毒活性:对小鼠冠状病毒(murinecoronavirus),浓度为1mol∕L时100%抑制,在5mg∕L时,有抗HIV作用;还有抗肿瘤作用,因毒性较大,已对其进行了结构改造。红藻海人草（Digeneasimplex）：α-海人草酸，民间用于驱虫，（α-kainicacide）（3-羧基-4-异丙烯基-四氢吡咯-α-羧酸（212））、α-别-海人草酸（α-allokainicacide）(215)，两者的差别只是异丙烯基的构型不同。此外，还发现存在第三种成分，海人草酸内酯（216）。后发现海人草酸对脊椎动物中枢神经系统的神经元有兴奋作用，并能在脊椎动物中枢神经系统的某些区域内破坏神经细胞。因此，目前已不再用作驱虫剂。树状软骨藻（Chondriaarmata）：红藻植物门，用作驱虫剂，其活性成分是软骨藻酸（domoicacid）(217)。海带属的Laminariaangustata：分离出具有降低血压等生理活性得成分。这是一种碱性氨基酸，即海带氨酸（昆布胺（laminine）），具有四级铵盐和α-氨基酸等官能团，其结构如（219）所示。海藻L.majuscula：无毒酰胺stylocheilamide(225)，值得注意的是该海藻是海兔惯吃的食物，且海兔中也含有。海绵Haliclona属：加勒比海的绿蜂海绵和夏威夷的蜂海绵（干燥的或冰冻的）的水匀浆中得到的活性成分具有耐热、水溶性、有毒的特性。这种活性成分称为蜂海绵毒素（halitoxin），具有细胞毒性，抗癌功效，是包含不同分子量的复杂混合物（但分子量小于500的无毒性）。目前还未能从其它属的海绵中分离得到这种毒素。红藻Gymnogongrusflabelliformis：具有胍基脲的化合物胍基-丁酸（210）和（211）。分布很广。