抗菌药物的合理应用

1抗微生物药的合理应用沧州市人民医院医院感染科宋东平2概念•抗感染药物：包括用以治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等）所致感染的各种药物。•抗菌药物：具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用的各种抗生素和磺胺、异烟肼、吡咯类、硝咪类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。•抗生素：具有杀菌或抑菌活性微生物产品，包括用化学全合成的具有抗肿瘤、抗寄生虫等作用的微生物产品，以及抗生素的半合成衍生物。3抗菌药物的分类•内酰胺类–青霉素类–头孢菌素类–头酶素类–碳青霉烯类–单环内酰胺类–内酰胺酶抑制剂及内酰胺类-内酰胺酶抑制剂复方•氨基糖甙类•喹诺酮类•大环内酯类•多肽类•恶唑烷酮类:利奈唑胺（商品名：斯沃，zyvox•四环素类•氯霉素类•利福霉素•磺胺类•抗结核分枝杆菌及非结核分枝杆菌药•抗麻风分枝杆菌药•抗真菌药4-内酰胺类——青霉素类•作用于革兰阳性球菌和阴性球菌的青霉素(青霉素G、青霉素V)•耐青霉素酶的青霉素(甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林)•广谱青霉素•氨基青毒素（氨苄西林、阿莫西林)•抗假单胞菌广谱青霉素(替卡西林、哌拉西林)•苯咪唑类青霉素作用于(美洛西林、阿洛西林)5代表性抗菌素及其抗菌谱•青霉素G：主要针对G＋菌，少数G－菌亦有效，对消化链球菌和消化球菌亦有效•苯唑青霉素：主要对产酶的金黄色葡萄球菌有效•氨苄/羟氨苄青霉素：对G＋和G－菌均有效，因易出现皮疹和药物热，目前临床应用较少•氧哌嗪青霉素：对绿脓杆菌和厌氧菌有效，但对产酶的葡萄球菌无效•替卡西林：主要对G－菌有效，对假单胞菌有良好的抗菌活性6一代头孢菌素•一代头孢菌素：主要有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定•特点–对G+包括青霉素敏感或耐药的产酶的金葡菌抗菌作用优于第二代和第三代头孢菌素–对金葡菌产生的β—内酰胺酶稳定性大于二、三代–对G-杆菌产生的β—内酰胺酶不稳定，且对菌作用弱–对绿脓杆菌和多数厌氧菌（脆弱类杆菌）无效–某些一代品种有一定的肾毒性7二代头孢菌素•对革兰阳性菌的作用相当于或略逊于第一代头孢菌素•对革兰阴性菌作用明显比第一代头孢菌素强，而逊于第三代头孢菌素，脆弱类杆菌、绿脓杆菌和不动杆菌耐药•对－内酰胺酶的稳定性较第一代头孢菌素强，肾脏毒性较轻或无肾脏毒性，仅头孢呋辛能透过血脑屏障8三代头孢菌素•对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性•对革兰阴性菌产生的－内酰胺酶高度稳定•对革兰阳性菌如葡萄球菌的作用比第1、2代头孢菌素差•头孢噻肟、头孢曲松对绿脓杆菌的作用差•头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有高度活性9三代头孢菌素•头孢噻肟(凯福隆)–体内代谢产物为乙酰头孢噻肟，其抗菌活性为原药的10％，但仍优于第2代头孢菌素，与原药一起对抗感染有协同作用–体内组织分布广、脑膜通透好•头孢曲松(头孢三嗪，菌必治)–抗菌谱与抗菌活性与头孢噻肟相似–血清消除半衰期7小时，具有长效作用，每天用药一次–脑膜炎时，脑脊液中可获得有效治疗浓度10三代头孢菌素•头孢哌酮(先锋必)–除对绿脓杆菌具有良好的抗菌作用外，对其他革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌谱与头孢噻肟相仿–抗菌活性较其他3代头孢菌素弱–60－80％的给药量经胆汁排出•头孢他啶(复达欣、凯复定)–对肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌、沙门氏菌和志贺菌的作用不及头孢噻肟–对绿脓杆菌有强大抗菌作用–对不动杆菌的作用优于头孢噻肟–与阿米卡星合用对80％菌株的活性增加，有明显协同作用11四代头孢菌素•与第三代头孢相比，其主要药效学优点是对AmpC酶稳定，对部分产ESBL的细菌有效，但不及碳青霉烯类。–头孢吡肟(马斯平)•对酶稳定，不易被破坏，对细菌细胞壁的穿透性更强，和PBP的亲和力更高•对染色体及质粒介导的－内酰胺酶（AmpC酶）的耐受性好，杀菌作用更迅速•CSF中可以达到治疗浓度–头孢匹罗–头孢克丁12头孢菌素类抗G+球菌抗G-杆菌酶稳定性第一代头孢菌素（Ⅰ～Ⅷ）头孢唑啉（Ⅴ）第二代头孢菌素头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢三嗪（罗氏芬）头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素头孢吡肟（马斯平）13-内酰胺酶抑制剂抑酶谱抑酶强度对酶稳定性诱导酶的产生他唑巴坦＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋克拉维酸＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋舒巴坦＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋14-内酰胺酶抑制剂•与-内酰胺酶不可逆结合，牺牲自身，保护-内酰胺类不被水解，正常发挥作用，因稳定性、半衰期等因素，并非所有-内酰胺类都能与-内酰胺酶抑制剂和用：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦•常见组合：羟氨苄青霉素/棒酸、氨苄青霉素/舒巴坦、哌拉西林/它唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、15碳青霉烯类表10碳青霉烯类碳青霉烯类肾肽酶抑制剂名称复方名称亚胺培南imipenem西司他丁cilastatin泰能tienem帕尼培南panipemem倍他米隆bectamipron克倍宁carbenin美洛培南meropenem不需与肾肽酶抑制剂同用美平merrem益他培南Ertapenem不需与肾肽酶抑制剂同用Invanz16碳青霉烯类•亚胺培南-西司他丁（泰能）–对几乎所有的β－内酰胺酶十分稳定，与细菌的大多数PBP，特别是PBP2有较强的结合力，对革兰阴性菌的外膜有良好穿透性。–抗菌谱特别广，抗菌活力特别强，具有快速杀菌作用。对厌氧菌的活性是β－内酰胺类抗菌素中最强者对所有厌氧菌的抗菌活性等于或超过甲硝唑，优于克林霉素。组织器官分布好。–在阳性菌中，耐氨苄西林的屎肠球菌、MRSA耐药。在阴性菌中，嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南先天耐药。–CNS毒性•美罗培南：对大多数菌抗菌作用与泰能相当，CNS毒性小，可安全用于CNS感染。17碳青霉烯类•厄他培南：–主要经肾脏排泄，CCr30ml/min剂量减半，基本不在肝脏代谢–高蛋白结合率，不适于CNS感染–抗菌谱不覆盖铜绿假单胞菌和不动杆菌，不易诱导泛耐菌–常规剂量1g/d，不能用葡萄糖溶液溶解18单环内酰胺类•氨曲南：仅对G-杆菌有效，对多数细菌产生的内酰胺酶稳定性高于三代头孢。主要以原形经肾排出。可进入血脑屏障外的其他部位。他内酰胺类交叉过敏少见。2-8g/d19头霉素类•头孢美唑：–对G+菌活性类于二代头孢–对G-菌活性接近三代头孢。对ESBL稳定性较头孢菌素好–对部分厌氧菌有效–剂量4-8g/d。•头孢西丁：•头孢米诺：对G-菌作用较强20大环内酯类抗生素•对普通菌抗菌谱类似青霉素但作用弱–G+菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌；G-菌如流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌等•对非典型病原体如肺炎支原体、非结核分枝杆菌、对军团菌等高度敏感。•新大环内酯类（罗红霉素、克拉霉素、阿齐霉素）同红霉素比，半衰期延长，细胞内外药物浓度比进一步增大。•14环：红霉素、罗红霉素、克拉霉素等•15环：阿奇霉素•16环：麦迪霉素等21糖肽类•万古霉素/去甲万古霉素：窄谱杀菌剂，对革兰阳性球菌有强大抗菌活性，艰难梭菌高度敏感。尤其对MRSA、MRSE等耐甲氧西林的葡萄球菌（金葡菌、表皮葡萄球菌）。15-25mg/kg.div，5-20mg/d鞘内。•替考拉宁：抗菌谱与万古霉素相似。对肠球菌活性似强于万古霉素。半衰期40-70小时，每天用药一次。6-12m/kg.d。不能透过CSF22氨基糖苷类的发展历程分代时间抗生素来源第1代1944链霉素链霉菌第2代1963庆大霉素小单胞菌第3代1972阿米卡星半合成第4代1983依替米星半合成23氨基糖甙类•对需氧阴性菌有强大抗菌活性，部分品种对绿脓杆菌有效。对革兰阴性球菌的作用较差，对革兰阳性球菌：不产酶金黄葡萄球菌有作用，对链球菌和肠球菌无效。具有抗菌后效应。与β－内酰胺类抗菌素合用常呈协同作用。24氨基糖甙类•口服吸收差，可用于治疗肠道感染如菌痢•基本不能透过血脑屏障，不适于治疗中枢神经系统感染•主要毒副作用为肾毒性和耳毒性–庆大霉素–妥布霉素–阿米卡星–奈替米星–异帕米星25氟喹诺酮类•第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。•第二代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星左旋氧氟沙星。用于肠道感染。•第三代：司巴沙星、托氟沙星、加替沙星、格帕沙星.对肺炎球菌等革兰阳性菌活性增大。•第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星、Du68090对革兰阳性菌和厌氧菌具强的活性大26氟奎诺酮类•对革兰阴性菌、革兰阳性菌、支原体、沙眼衣原体及分枝杆菌均有效。对革兰阴性需氧菌的抗菌后效应为4－8小时，对MSSA、MRSA的后效应为2－3小时。•耐药率逐渐增高，大肠杆菌的耐药率已超过50％。•代表：环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星27四环素类抗菌素•对革兰阳性菌和革兰阴性菌有效，包括：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、流感杆菌、淋球菌脑膜炎球菌、大肠杆菌、布氏杆菌破伤风杆菌和炭疽杆菌。以及对立克次体、支原体、衣原体螺旋体、放线菌、阿米巴敏感。目前常用是多西环素和米诺环素。28磺胺和甲氧苄啶（TMP）•最早的抗菌药物，通过阻断叶酸代谢发挥抑菌作用。•抗菌谱广，尤其是卡氏肺孢子菌的首选治疗。•口服吸收好，组织分布广泛，包括脑脊液•与TMP联合有协同作用29其他•氯霉素：广谱抑菌剂，对对革兰阴性杆菌革兰阳性菌、螺旋体、立克支体、支原体衣原体有效。对厌氧菌的活性很好。脂溶性好，易透过血脑屏障和血眼屏障。•林可霉素和克林霉素：抗菌谱与红霉素相似，厌氧菌对克林霉素敏感，对人型支原体和沙眼衣原体敏感。•甲硝唑：对革兰阳性和阴性厌氧菌有及强的杀菌活性，对阿米巴原虫和滴虫有效。30其他•磷霉素：国内于1972年试制成功，1980年用于临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较β内酰胺类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服30-40%由胃肠道吸收，半衰期1.5-2h,不良反应少。31利奈唑胺（商品名：斯沃，zyvox）为恶唑烷酮类合成抗生素•【适应症】用于治疗由特定微生物敏感株引起的下列感染：•l耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染，包括并发的菌血症；•l院内获得性肺炎(hap)，致病菌为金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)或肺炎链球菌(包括多药耐药的菌株[mdrsp])。如果已证实或怀疑存在革兰氏阴性致病菌感染，临床上需要联合应用抗革兰氏阴性菌的药物；•l复杂性皮肤或皮肤软组织感染(ssti)，包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染，由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌珠)、化脓链球菌或无孔链球菌引起。尚无利奈唑胺用于治疗褥疮的研究。•只有当微生物实验检查显示敏感性革兰氏阳性菌感染时才应该使用利奈唑胺治疗复杂性皮肤或皮肤软组织感染。如果已证实或怀疑同时存在革兰氏阴性致病菌感染，在没有其他有效治疗措施时才使用利奈唑胺，还必须联合应用抗革兰氏阴性菌的药物；•l非复杂性皮肤或皮肤软组织感染，由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌珠)所致；•l社区获得性肺炎(cap)及伴发的菌血症，由肺炎链球菌(包括对多药耐药的菌株[mdrsp])，或由金黄色葡萄球菌(仅为甲氧西林敏感的菌珠)所致32如何选抗菌药物•根据感染部位333435经验性治疗•急性非复杂性下尿路感染–初发病人在治疗时宜用毒性小、口服方便，价格较低的抗菌药物，疗程通常为3~5天–常用方案：•复方新诺明2片，1日2次•环丙沙星0.25g，1日2次•阿莫西林/棒酸0.5~1g，1日3次经验性治疗•急性肾盂肾炎伴发热等全身症状明显–注射给药，疗程至少14天，一般2~4周；热退后可改为口服给药。•再发性尿路感染如反复发作性肾盂肾炎–疗程需更长，常需4~6周，必要时可采取联合用药–常用方案•环丙沙星0.25g，每12小时1次•氧氟沙星0.2g，每12小时1次•头孢曲松1g，每12小时1次。经验性治疗•妊娠期尿路感染–选用毒性较小的抗菌药物，如阿莫西林、头孢菌素类等。不宜用四环素类、氯霉素、喹诺酮类。–常用方案•阿莫西林0.25g，每8小时1次•头孢拉定