1肾上腺皮质激素类药物

1一.肾上腺皮质激素二.糖皮质激素的生物学作用三.糖皮质激素的药理作用四.糖皮质激素的临床应用五.糖皮质激素应用的不良反应六.盐皮质激素七.促皮质素ADRENOCORTICOSTEROIDS2一.肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。肾上腺位于肾脏的上方，左右各一，肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。肾上腺皮质的组织结构分为三层：自外向内分为：球状带盐皮质激素束状带糖皮质激素网状带性激素各层分泌不同的激素主要是各层细胞所含的促进激素合成的酶不同，因而产生不同的促酶反应，结果所合成的激素不同。3糖皮质激素盐皮质激素性激素肾上腺皮质激素：构效关系：化构：特点：1)共同的有C3的酮基，C20的羰基，C4.5的双键，C17的二碳侧链；2)C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；3)C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；水盐代谢作用稍减弱；4)C9引入F，C6引入-CH3，抗炎强，水盐代谢弱。5）C9以α-氯取代α-氟，并制成二丙酸酯，则抗炎作用强而持久。6）酯化C21羟基，可使作用时间延长。由此可获得多种新型药物ORCOCH2OH1234567891011121314151617182021ABCD4吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素结合球蛋白，（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)结合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。[体内过程]根据半衰期长短GC分为：短效12h，中效12～36h，长效36hGlucocorticoid，GC5根据半衰期长短可以分四类：6可的松泼尼松在肝脏转化为氢化可的松泼尼松龙（C环C11）生物效应[体内过程]肝功能不全患者只可使用后者7二.糖皮质激素的生物学作用在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代谢过程，是维持其自身稳定的重要物质；超生理剂量时,影响物质的代谢，还可产生抗炎、免疫抑制抗休克等药理作用。1.糖代谢2.蛋白质代谢3.脂肪代谢4.对水盐代谢的影响5.对血细胞生成与破坏的影响6.对血管反应的影响7.在应激反应中的作用81.糖代谢：正常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水平和肝脏与肌肉的糖原含量。过量时：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱发糖尿病的倾向。2.蛋白质代谢：促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌肉、皮肤、骨、淋巴腺、胸腺等肝外组织的蛋白质分解，抑制其合成。过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤变薄，淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。93.脂肪代谢：糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。分泌过多时，可激活四肢皮下脂酶，升高血胆固醇。可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成水牛背、满月脸的向心性肥胖。糖皮质激素对糖、蛋白质、脂肪代谢的作用:┌────糖皮质激素────┐↓↓↓组织细胞肝细胞脂肪细胞┌───┐┌───────┐┌────┐│蛋白质││糖原异生│││││分││││││脂肪动员││↓解││↓↓││(分解)│←─┐│氨基酸││糖原葡萄糖││││└─┬─┘└───┬───┘└──┬─┘│↓↓↓│血中氨血中葡萄糖↑血中脂肪酸↑│基酸↑↑↓││脂肪重新分布│││组织细胞利用↓─────────┘糖皮质激素对糖、蛋白质、脂肪代谢的作用与糖代谢有关的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激素主要作用────────────────────────────────────胰岛素血糖↓(促糖氧化利用,抑糖原分解和异生,减少时→糖尿病)生长素血糖↓(生理量促胰岛素分泌),血糖↑(过量抑糖利用→垂体性糖尿)胰高血糖素血糖↑(促糖原分解和异生)糖皮质激素血糖↑(抑糖利用,促糖原异生)甲状腺素血糖↑(促糖吸收,促糖原异生)肾上腺素血糖↑(促糖原分解)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━与脂肪代谢有关的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激素主要作用──────────────────────────────────胰岛素促脂肪合成,抑脂肪分解生长素对脂肪氧化酶具有允许作用胰高血糖素促脂肪分解糖皮质激素脂肪重新分布→出现怪现象:向中性肥胖、水牛背、满月脸甲状腺素促胆固醇分解肾上腺素促脂肪分解━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━与蛋白质代谢有关的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激素主要作用────────────────────────────胰岛素促蛋白质合成,抑蛋白质分解生长素促蛋白质合成糖皮质激素抑蛋白质合成,促蛋白质分解甲状腺素促蛋白质合成(生理量),促蛋白质分解(过量)雄激素促蛋白质合成雌激素促蛋白质合成━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━与生长发育有关的激素━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━激素主要作用─────────────────────────────生长素促骨骼的发育(幼年↑→巨人症,成年↑→肢端肥大症)甲状腺素促神经系统的发育,对生长素有允许作用(幼年↓→呆小症)糖皮质激素抑蛋白质合成,促蛋白质分解(生长停滞,骨痂不易愈合)胰岛素促蛋白质合成,抑蛋白质分解(利生长)雄激素促蛋白质合成、骨骼、肌肉、性器官生长,加速骨愈合雌激素促蛋白质合成、骨骼、性器官生长,加速骨愈合催乳素利于胎儿生长发育━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━154.对水盐代谢的影响：类似醛固酮储钠排钾。低钙。5.对血细胞生成与破坏的影响：增强骨髓对红细胞和血小板的造血功能。6.对血管反应的影响：提高血管平滑肌对去甲肾上腺素的敏感性，降低毛细血管的通透性。7.在应激反应中的作用：在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。糖皮质激素能增强机体的应激能力。内环境情绪反应外部强烈刺激│强烈刺激││↓││外感受器│↓↓│┌────┐┌──────┐││边缘脑││脑干网状结构││└────┘└───┬──┘│(＋)↓(＋)(＋)│└─→┌────┐←──┘┌─→│下丘脑│←──┐│(-)└────┘(-)│短长│↓CRH││┌────┐│反├─→│腺垂体││反│(-)└────┘│馈│↓ACTH────┘│┌─────┐馈││肾上腺皮质││└─────┘│↓└───糖皮质激素糖皮质激素分泌调节示意图17二.糖皮质激素的药理作用1.抗炎作用2.免疫抑制作用3.抗休克作用4.允许作用5.对血液系统的影响6.中枢作用7.骨骼和骨骼肌8.其它18作用机制：GCs+GR(胞质中)→复合体→胞核→改变功能蛋白合成→效应锌指ZnZn配体结合区DNA结合区Tau1区HSP90等结合区NCGR1920活化的GC-R（2）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用调节GCs发挥作用转录中介因子(transcriptionalintermediaryfactors,TIF)共调因子(co-regulators)或相互作用促进靶基因表达抑制转录因子活化蛋白(activatorprotein-1,AP-1)减少IL-2、IL-4、iNOS等表达抑制核因子-kB(NF-kB)表达减少炎细胞因子、趋化因子、粘附因子等表达抗炎、抗免疫等效应211.抗炎作用炎症是机体对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）产生的一种防御反应，可有多种表现。超生理剂量的糖皮质激素对各种原因所致的炎症以及炎症的不同阶段均有强大的抗炎作用。表现为增加机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应。糖皮质激素的抗炎机制十分复杂，目前尚未完全阐明。22作用复杂，认为与以下因素有关：（1)对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响（2）抑制细胞因子和黏附分子的表达和生物活性（3）诱导炎细胞凋亡232.免疫抑制作用抑制巨噬细胞的吞噬和加工抗原的能力;破坏淋巴细胞抑制淋巴因子所引起的炎症反应;小剂量—细胞免疫;大剂量—体液免疫243.抗休克作用可用于治疗中毒性、心源性和过敏性休克机制：A与抗炎、免疫抑制有关B稳定溶酶体膜，阻止蛋白水解酶释放，但对已释放的酶无灭活作用，故对休克晚期效果不好C增强心肌收缩力，扩张痉挛的血管D对抗内毒素，缓解毒血症状，但对外毒素无效254.允许作用（permissiveaction）糖皮质激素对某些组织细胞虽无直接作用，但可给其他激素发挥作用创造有力条件，称为允许作用如糖皮质激素可增强儿茶酚胺的收缩血管作用和高血糖素的升血糖作用265.对血液和造血系统的影响能降低外周血单核细胞、淋巴细胞、嗜酸和嗜碱粒细胞数；糖皮质激素也能刺激骨髓造血功能，使红细胞、血红蛋白含量、血小板、多核白细胞及纤维蛋白原浓度增加，凝血时间缩短。6.中枢神经系统糖皮质激素能提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，偶可诱发精神失常，大剂量可致儿童惊厥或癫痫样发作。277、骨骼和骨骼肌长期大量使用可致骨质疏松。缺乏时表现为软弱、疲劳等；过量可致类固醇肌病。8.其他促进胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果体褪黑激素分泌；减少甲状腺对碘的摄取、清除和转化。退热28四.糖皮质激素的临床应用替代疗法急性严重感染自身免疫性疾病、过敏性疾病、休克解除炎症症状和抑制疤痕形成血液病皮肤病眼部疾病脑水肿急性脊髓损伤291.替代疗法适用于治疗肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶功能减退症等。2.严重感染在应用足量有效抗生素前提下，主要用于中毒性感染或伴有休克者，如卡氏肺囊虫肺炎、婴儿Ｂ型流感嗜血杆菌肺炎等。一般感染不用。原因：主要是由于糖皮质激素抗炎而不抗病原体，并且有免疫抑制的作用，因此中毒性感染时要在足量抗生素的前提下使用糖皮质激素。对病毒感染，一般不用。303.自身免疫性疾病、过敏性疾病、休克１.自身免疫性疾病：可缓解症状不能根治，通常采用综合治疗。２.过敏性疾病：一般在其它抗过敏药物无效时才选用或并用本药。３.抑制排斥反应。４.支气管哮喘5.过敏性休克次选314.解除炎症症状及抑制疤痕形成早期可防止或减轻脑膜、胸膜等炎症损害；后期可抑制粘连，改善疤痕过度形成所致的功能障碍。5.血液病可用于治疗急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血等。停药后易复发。6.皮肤病局部应用，可用于治疗接触性皮炎、湿疹等32７.眼部疾病－局部应用于前眼色素层炎、外眼炎症性疾病等。８.脑水肿－减轻寄生虫或新生物所致水肿，对创伤或脑血管疾病所致的水肿效果不明显。９.急性脊髓损伤－24-36h内大剂量应用，抑制自由基造成的细胞损伤33五.不良反应糖皮质激素的不良反应有两大类：持续超生理剂量应用医源性肾上腺皮质功能亢进诱发或加重感染高血压“甾体激素样溃疡”其它停药后医源性肾上腺皮质功能不全：停药给予适量ACTH反跳现象与停药症状34禁忌证抗菌药不能控制的病毒、真菌感染，严重的精神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、创伤修复期、骨折、肾上腺皮质机能亢进症、糖尿病、严重高血压、孕妇等。病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量35用法与剂量1.小剂量替代疗法垂体前叶功能减退及肾上腺皮质次全切除一般维持量，可的松12.5-25mg/d,氢化可的松10-20mg/d２.大剂量突击疗法用于严重中毒性感染及各种休克常用氢化可的松静滴，疗程3天363.一般剂量长程疗法风湿性关节炎、肾病综合征