医疗制剂工艺质量标准稳定性

医院制剂中药配制工艺研究、质量标准研究、稳定性研究资料有关内容2013-8-定主要内容配制工艺研究质量标准研究稳定性研究配制工艺技术要求常见剂型举例配制工艺研究技术要求提取纯化工艺研究制剂工艺研究提取纯化工艺路线设计条件优化评价指标实验设计方法优化工艺验证提取纯化工艺—设计要求保证其安全性和有效性考虑处方的特点和药材的性质考虑制剂的类型和临床用药要求考虑生产的可行性成本考虑环境保护的要求充分注意工艺的科学性和先进性设计要求—提取与纯化工艺尽可能多地提取出有效成分尽量避免使用一、二类有机溶剂作提取溶剂，如：苯、氯仿、甲苯等。纯化依据中药传统用药经验或根据提取物中已确认的一些有效成分的存在状态、极性、溶解性等特性设计科学、合理、稳定、可行的工艺，尽可能多地提取有效成分，除去无效成分。根据与治疗作用相关的有效成分（或有效部位）的理化性质，或药效研究结果，通过试验对比，选择适宜的工艺路线与方法。设计要求—浓缩与干燥工艺依据物料的理化性质、制剂的要求，影响浓缩、干燥效果的因素，选择相应工艺路线，使所得物达到所要求的相对密度或含水量，以便于制剂成型。对含有热不稳定成分、易熔化物料的浓缩与干燥，尤其需要注意方法的选择，以保障浓缩物或干燥物的质量。如：温度控制条件优化—提取工艺根据提取方法与设备，选择影响因素、确定工艺参数。一般需对溶媒、工艺条件进行选择、优化。条件优化—纯化工艺选择：根据纯化的目的、采用方法的原理和影响因素进行选择。考虑因素：拟制成的剂型与服用量、有效成分与去除成分的性质、后续制剂成型工艺、生产可行性、环保问题等。目的：考察有关指标情况，评价工艺合理性，选择可行的工艺条件，确定适宜的工艺参数，确保生产工艺和制剂质量的稳定。条件优化—浓缩与干燥工艺浓缩与干燥的方法和程度、设备和工艺参数等因素都直接影响着物料中成分的稳定。在物料浓缩与干燥工艺过程中应结合制剂的要求对工艺条件进行研究和优化。评价指标——提取纯化评价指标应考虑其多成分作用的特点，既要重视传统用药经验、组方理论，充分考虑药物作用的物质基础不清楚的现状；又要尽量改善制剂状况，以满足临床用药要求。在评价指标的选择上，应结合品种的具体情况，探讨能够对其安全、有效、质量可控作出合理判断的综合评价指标。有可能引起安全性隐患的成分应纳入评价指标。评价指标——浓缩与干燥工艺根据具体品种的情况，结合工艺、设备等特点，选择相应的评价指标。对含有有效成分为挥发性、热敏性成分的在浓缩、干燥时应考察其挥发性、热敏性成分的保留情况等因素。实验设计方法有多种可采用，如单因素实验设计法、多因素实验设计法等。在工艺的优化过程中尽可能地引入数理实验设计的思想和方法，积极采用先进科学合理的设计方法以及数据的统计分析方法等。对于主要影响因素、水平取值，一般应注意结合被研究对象特点，根据预试验结果来设计。具体的选择应根据研究的情况，需要考察综合因素。实验设计方法应考虑方法适用的范围，因素、水平设置的合理性，避免方法上的错误。例如，因素、水平选择不当，样本量不符合要求，指标选择不合理，评价方法不妥，适用对象不符等。应注意对试验结果的综合处理、分析。优化工艺验证由于工艺的多元性、复杂性以及研究中的实验偏差，工艺优化的结果应通过重复和放大试验加以验证。制剂工艺研究剂型的选择制剂处方前研究辅料的选择制剂处方筛选制剂成型工艺研究制剂技术、制剂设备直接接触制剂的包装材料的选择剂型选择临床需要及用药对象药物性质及处方剂量药物的安全性制剂处方前研究应了解制剂原料的性质。例如，用于制备固体制剂的原料，应主要了解其溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度等内容；用于制备口服液体制剂的原料，应主要了解其溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等内容，并提供文献或试验研究资料。辅料的选择所用辅料应符合药用要求。辅料选择原则：①满足制剂成型、稳定、作用特点的要求。②不与药物发生不良相互作用。③减少服用量，提高用药对象的顺应性。④应注意辅料的用量，制剂处方应在尽可能少的辅料用量下获得良好的制剂成型性。制剂处方筛选研究考虑因素：临床用药要求、制剂原辅料性质、剂型特点等。目的：初步确定制剂处方组成，明确所用辅料的种类、型号、规格、用量等。方法：可在预实验基础上，应用各种数理方法安排试验。如采用单因素比较法，正交设计、均匀设计或其他适宜的方法。制剂成型工艺研究制剂成型工艺研究是按照制剂处方研究的内容，将制剂原料与辅料进行加工处理，采用客观、合理的评价指标进行筛选，确定适宜的辅料、工艺和设备，制成一定的剂型并形成最终产品的过程。制剂成型工艺研究原则评价指标选择制剂成型工艺研究的原则应考虑成型工艺路线和制备技术的选择，应注意实验室条件与中试和生产的衔接，考虑生产制剂设备的可行性、适应性。对单元操作或关键工艺，应进行考察，以保证质量的稳定。应提供详细的制剂成型工艺流程、各工序技术条件试验依据（或数据）等有关资料。在制剂过程中，对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物，应特别注意其均匀性。制剂成型工艺研究评价指标的选择制剂处方设计、辅料筛选、成型技术、制剂设备等的优选应根据药物及其剂型的具体情况，选择评价指标，以评价制剂性能与稳定性。评价指标应客观、可量化。量化的评价指标对处方设计、筛选、制剂生产具有重要意义。例如，颗粒的流动性、与辅料混合后的物性变化、物料的可压性、吸湿性等可作为片剂成型工艺的考察指标的主要内容。制剂技术、制剂设备选用：在制剂研究过程中，特定的制剂技术和设备往往可能对成型工艺，以及所使用辅料的种类、用量产生很大影响，应正确选用。固定：固定所用设备及其工艺参数，以减少批间质量差异，保证药品的安全、有效，及其质量的稳定。直接接触制剂的包装材料的选择应符合《药品包装材料、容器管理办法》（暂行）、《药品包装、标签规范细则》（暂行）及相关要求，提供相应的注册证明和质量标准。在选择直接接触制剂的包装材料时，应进行文献调研，证明选择的可行性，并结合制剂稳定性研究进行相应的考察。常见剂型工艺研究散剂丸剂颗粒剂片剂胶囊剂合剂散剂定义散剂系指饮片或提取物经粉碎、均匀混合制成的粉末状制剂，分为内服散剂和外用散剂。散剂特点易分散、奏效快具一定的机械性保护作用制法简便剂量可随症增减嗅味、刺激性、吸湿性及化学活动性等也相应地增加，使部分药物易起变化挥发性成分易散失腐蚀性强及吸潮变质的药物，不宜配成散剂散剂配制工艺研究分析处方选择粉碎方法：干法、湿法、单独、混合、低温选择混合方法：搅拌混合法、过筛混合法、等量递增确定饮片原料的水分控制参数、考察出粉率优选工艺验证散剂生产贮藏要求药物均应粉碎。粒度：一般内服散应为细粉；儿科和外用散剂应为最细粉一般应干燥、疏松、混合均匀、色泽一致。制含毒性、贵重或剂量小的散剂时，配研混匀、过筛（等量递加法）。一般密闭或密封贮存，含挥发性或易吸潮药应密封贮存。一部药典粉末分等细粉指能全部通过五号筛（80目），并含能通过六号（100目）筛不少于95％的粉末最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛（120目）不少于95％的粉末丸剂定义丸剂系指饮片细粉或提取物加适宜的黏合剂或其他辅料制成球形或类球形制剂，分为蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸和浓缩丸等。丸剂分类蜜丸系指饮片细粉以蜂蜜为黏合剂制成的丸剂。（大蜜丸≥0.5g/丸；小蜜丸＜0.5g/丸）水蜜丸系指饮片细粉以蜂蜜和水为黏合剂制成的丸剂。水丸系指饮片细粉以水（或黄酒、醋、稀药汁、糖液等）为黏合剂制成的丸剂。浓缩丸系指饮片或部分饮片提取浓缩后，与适宜的辅料或剩余的饮片细粉，以水、蜂蜜或蜂蜜和水为黏合剂制成的丸剂。根据黏合剂的不同，分为浓缩水丸、浓缩蜜丸和浓缩水蜜丸。丸剂的特点丸剂比汤剂吸收慢，药效持久，节省药材，体积较小，便于携带与服用。丸剂在胃肠道崩解缓慢，逐步释放药物，作用持久，对毒、剧、刺激性药物可延缓吸收，减少毒性和不良反应，因此适用于慢性、虚弱性疾病，如六味地黄丸、香砂六君丸等也有取峻药缓治而用丸剂的，如十枣汤制成十枣丸等还有因方剂中含较多芳香走窜药物，不宜入汤剂煎煮而制成丸剂的，如安宫牛黄丸、苏合香丸等蜜丸配制工艺研究分析处方、粉碎与混合：同上述散剂选择炼蜜：嫩蜜、中蜜、老蜜考察确定炼蜜用量，随季节不同，用量有所不同。优选工艺验证。水丸、水蜜丸配制工艺研究分析处方、粉碎与混合：同上述散剂考察确定黏合剂用量、水与蜜的比例。考察确定干燥时温度和时间（含有芳香挥发性成分或遇热易分解成分，干燥温度不应超过60℃）优选工艺验证颗粒剂定义颗粒剂系指提取物与适宜的辅料或饮片细粉制成具有一定粒度的颗粒状制剂，分为可溶颗粒、混悬颗粒和泡腾颗粒。颗粒剂特点剂量较小，服用、携带、贮藏、运输均较方便适于生产吸收、奏效较快必要时可以包衣或制成缓释制剂某些品种具一定的吸湿性（常用水煮醇沉淀法）或细粉较多颗粒剂配制工艺研究分析处方拟定路线：提取、浓缩干燥、制粒、颗粒干燥等优化条件优化工艺验证颗粒剂配制工艺研究—提取处方药味功效、成分、药理文献资料溶剂选择：水、乙醇或其他溶剂提取方法：煎煮、浸渍、渗漉颗粒剂配制工艺—煎煮提取煎煮法适于有效成分能溶于水，且对湿、热均较稳定的药优化条件：加水量(吸水率)、浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数等实验设计方法：单因素、多因素实验设计评价指标：可选出膏率、有效（或指标）成分含量，或两者结合含挥发油的药材可提取挥发油，提油时间也需考察颗粒剂配制工艺—乙醇提取有效成分为脂溶性，且对湿、热均较稳定的药可采用乙醇回流提取条件优化：乙醇浓度、乙醇量（溶剂吸收率）、浸泡时间、提取时间、提取次数等实验设计方法：单因素、多因素实验设计评价指标：多为有效（或指标）成分含量、醇浸出物等颗粒剂配制工艺—醇沉醇沉淀法，即将水煎煮液蒸发至一定浓度(一般为1：1)，冷后加入1－2倍量的乙醇，充分混匀．放置过夜，使其沉淀，次日取其上清液(必要时滤过)，沉淀物用少量50％－60％乙醇洗净，洗液与滤液合并，减压回收乙醇后，待浓缩至一定浓度时移置放冷处(或加一定量水．混匀)静置一定时间，使沉淀完全，率过，滤液低温蒸发至稠膏状。优化条件：乙醇浓度、放置温度、放置时间等评价指标：有效（或指标）成分含量、醇沉效果等颗粒剂配制工艺—浓缩干燥选择浓缩方法浓缩温度考察确定浓缩程度：以一定温度时的相对密度表示颗粒剂配制工艺—制剂工艺选择辅料种类、确定用量、加入方法制粒方法颗粒流动性颗粒吸湿性规格确定包装材料成型工艺贮藏材料的确定：纸塑或铝塑密封；置干燥处。片剂定义片剂系指提取物、提取物加饮片细粉或饮片细粉与适宜的辅料混匀压制或用其他适宜方法制成的圆片或异形片状的制剂，有浸膏片、半浸膏片和全粉片。片剂以口服普通片为主，另有含片、咀嚼片泡腾片、肠溶片等。片剂的特点—优点溶出速率及生物利用度较丸剂好。剂量准确，片剂内药物含量差异较小。质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及潮解的药物可借包衣加以保护，所以光线、空气、水分等对其影响较小。携带、运输、服用较方便。机械化生产，产量大，成本低，“卫生标准”也容易达到。片剂的特点—缺点片剂中药物的溶出速率较散剂及胶囊剂为慢，其生物利用度稍差些。儿童和昏迷病人不易吞服。含挥发性成分的片剂贮存较久时挥发性成分的含量下降。片剂制剂工艺制粒（方法、条件优化）压片（润滑剂、稀释剂等）包衣（类型、厚度等）成型工艺确定规格确定片剂生产贮藏要求药与辅料应混匀，特别是含量小、含毒性药含挥发性、热不稳定药避免受热压片前颗粒应控制水分，防发霉、变质可加矫味剂、芳香剂、着色剂等可包糖衣、薄膜衣、肠溶衣外观完整、光洁、硬度适宜一般密封贮存胶囊剂定义胶囊剂系指将饮片用适宜方法加工后，加入适宜辅料填充于空心胶囊或密封于软质囊材中的制剂，可分为硬胶囊、软胶囊（胶