代谢综合征及其防治

代谢综合征及其防治2内容概要•代谢综合征定义及流行病学•胰岛素抵抗发病机制•胰岛素抵抗与相关疾病的关系•代谢综合征的防治3代谢综合征的提出•长期以来,人们即发现许多慢性疾病如糖尿病、高血压、血脂异常等常合并存在，它们之间是否存在内在联系及共同的病理生理基础是人们一直以来努力探询的问题.•Reaven于1988年48界ADA年会上首次提出X综合征的概念，后也被称之为胰岛素抵抗综合征、代谢综合征等。4代谢综合征的提出•1989年,Kaplan将男性肥胖、糖耐量异常、高甘油三酯血症和高血压综合起来并称为“死亡四重奏”。•1999年，WTO正式提出和采用代谢综合征的定义，确定其为相对独立和具有独特临床意义的一种疾病。5代谢综合征•是以胰岛素抵抗为基础，遗传与环境因素共同参与的多基因多因素复合病，是心血管疾病危险因素的会合和相互作用。•将多种代谢异常与心脑血管疾病联系起来，使人们对多种慢性疾病本质有了新的认识，导致防治对策的改变,强调综合治疗。6•代谢综合征的提出促进了包括内分泌、心脑血管病、妇产科及肾脏病科等多学科的交叉与渗透，十余年来一直是医学前沿研究中的一大亮点。7代谢综合征：冰山概念心血管负担就象是冰山的一角，而潜在的那一部分就是一系列的代谢异常（引自JPDespres）。环境代谢综合征生活方式遗传2型糖尿病血脂异常高血压肥胖3条或3条以上标准腰围高血压甘油三酯血糖HDL-C心血管事件发生率×38葡萄糖调节受损(糖耐量减低或空腹血糖异常或糖尿病)和(或)胰岛素低抵抗（在高胰岛素正常血糖情况下，葡萄糖摄取低于所研究的人群25%位点(lowestquartile)）代谢综合征:WHO定义同时伴有下列2种或更多的成分：高血压≥140/90mmHg高甘油三酯血症和(或)0.9mmol/(35mg%);1高密度脂蛋白胆固醇降低男性＜0.9mmol/(35mg%);1女性＜1.0mmol/39mg%中心肥胖腰臀比(WHR):男性＞0.90;女性＞0.85BMI＞30kg/m2,(亚洲人BMI＞25)微量白蛋白尿尿白蛋白排泄率≥20gmin-1或(白蛋白/肌酐值≥30mgg-1)9代谢综合征其他成分•高尿酸血症•多囊卵巢综合征•瘦素抵抗•凝血纤溶系统异常:如血PAI-110代谢综合征的诊断-来自WHO和NCEPATPIII的标准Mets指标WHONCEPATPIII高血压•正在接受降压治疗•BP140/90mmHg•降压治疗及/或•BP130/85mmHg血脂异常•血浆TG1.7mmol/L(150mg/dl)及/或•HDL-C:男性0.9mmol/L(35mg/dl),女性1.0mmol/L(40mg/dl)•血浆TG150mg/dl•HDL-C:男性40mg/dl,女性50mg/dl肥胖•BMI30kg/m2及/或•腰臀比:男性0.9,女性0.85•腰围:男性102cm,女性88cm血糖代谢异常•IR&(or)2型糖尿病或•糖耐量异常(IGT)•空腹血糖110mg/dl其他–微量白蛋白尿=过夜尿白蛋白分泌率20g/min(30mg/gCr)诊断标准•IR&or2型糖尿病或IGT合并以上任何2项标准•以上任何3项异常11代谢综合征流行病学13美国人代谢综合征高度流行总体患病率为24％,男性与女性发病率相似0102030405020-70+20-2930-3940-4950-5960-6970+男性女性代谢综合征发病率年龄(岁)根据NCEPATPIII诊断FordESetal.JAMA2001;286:1195-20014上海地区代谢综合征患病率•1998年9月-1999年10月,上海社区调查;完成调查1960例.•代谢综合征(高血糖-DM或IGT/IGF,同时合并高血压及血脂紊乱(高TG和/或低HDL-C血症)的患病率为20.87%,男女分别为19.07和22.08%,性别间无显著差异•按照BMI分层后,无论性别,BMI=25kg/m2者的代谢综合征患病率(29.88%)显著增加(p0.01),是BMI25kg/m2者(11.77%)的2.5倍.贾伟平等.老年医学与保健2000;6(3):125-12815代谢综合征病因•代谢综合征是复杂的遗传与环境因素相互作用的结果，胰岛素抵抗（IR)是其中心环节。•1995年，Stern提出著名的“共同土壤”学说，认为糖尿病、高血压、冠心病等都是在IR这个共同土壤中“生长”出来的。16胰岛素抵抗的定义•是指胰岛素的靶器官或靶组织主要是骨骼肌、脂肪组织和肝脏对胰岛素的敏感性和反应性降低，因而正常量的胰岛素产生低于正常的生理效应。17胰岛素抵抗的病因•遗传因素–侯选基因如：胰岛素受体基因，胰岛素受体底物基因，PI-3K基因，β3受体基因等•环境因素–饮食结构(如高脂饮食)–肥胖尤其是中心性肥胖–体力活动下降–老龄化–宫内营养不良18有关学说•节俭基因学说：人类在漫长的生存斗争中产生的“节俭基因”在社会进步，食物供应充足的今天使机体倾向于将过剩营养储存，从而容易引起肥胖和胰岛素抵抗。•下丘脑垂体肾上腺轴（HPA)活性异常导致皮质醇及肾上腺来源雄激素分泌增多，性腺来源的性激素及生长激素分泌减少可导致腹型肥胖和胰岛素抵抗。19胰岛素抵抗的作用部位•肝脏•外周组织包括肌肉和脂肪•最近的研究发现，胰岛β细胞本身也可能是胰岛素抵抗的靶位20胰岛素分子作用机制Cellmembrane-cell95K95KInsulinTranslocationGLUT4a130Ka130KSSSSSSGlucoseMediatorsand/orphosphorylationATPADPPPPP-TyrIntracellularenzymes,protein,RNA,DNAsynthesis21INS抵抗受体前受体水平受体后INS分子结构异常INS拮抗物增加INS降解速度加速INS受体基因突变INS受体自身抗体肥胖对受体的影响受体底物↓葡萄糖运载体缺陷各种关键酶活化障碍INS分泌障碍胰岛素抵抗分子水平发病机理22科研工作中常见胰岛素敏感性评估方法•正常血糖胰岛素钳技术（Clamp）：金标准•微小模型（minimalModel）•空腹胰岛素•稳态模型（Homa-R）等胰岛素敏感指数•胰岛素耐量试验23临床工作中的胰岛素抵抗评估临床评分2型糖尿病或高血压或心梗家族史2分WHR0.851分血压140/90mmHg1分甘油三酯1.9mmol/L1分血尿酸386.8mmol/L1分脂肪肝（GT25IU/L或B超显示）1分3分3分3分+IGT，DM或无胰岛素抵抗可疑抵抗3分+NGT+FINS15mu/ml抵抗胰岛素抵抗与相关疾病的关系25IR与2型糖尿病IR是2型糖尿病的发病基础和中心环节,绝大部分患者均存在胰岛素抵抗；胰岛素抵抗可出现于疾病的较早期，即IGT和高危人群；胰岛素抵抗可作为单个预测指标；任何形式治疗均只能使之部分逆转；有关缺陷在NGT的2-DM后代中可发现。26胰岛素抵抗细胞功能紊乱2型糖尿病27餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆葡萄糖水平相应的细胞功能与胰岛素抵抗126mg/dL患糖尿病的年数2型糖尿病自然病程2822型糖尿病的型糖尿病的33个阶段个阶段阶段病理生理特征观察指标第一阶段-胰岛素抵抗-胰岛素分泌增多-餐后血糖正常第二阶段-胰岛素抵抗加重-餐后胰岛素分泌第一时相受损-IGT(餐后高血糖)第三阶段-严重的胰岛素抵抗-胰岛素分泌减少-空腹高血糖-内源性葡萄糖合成增多-餐后高血糖1.WarramJ,etal:AnnIntemMed1990,113:909-9152.MitrakouA,etal:NEnglJMed1992,326:22-293.NinneenSF:DiabeticMed1997,14(suppl3):s19-s2429β细胞功能狭义:β细胞受葡萄糖刺激,引起胰岛素分泌维持血糖水平稳定的能力广义:β细胞受各种刺激,引起胰岛素分泌维持血糖水平稳定的能力30•β细胞对血糖变化反应力度的能力•β细胞对血糖变化反应速度的能力•β细胞脉冲性分泌的能力正确理解β细胞功能31HolmanRR.DiabetesResClinPract40(Suppll):S21-S25;1998UKPDS中的细胞功能确诊后年数100-细胞功能-12-10-8-6-4-2024602040608032胰岛素抵抗是T2DM发病的基础•大量研究表明，大部分2型糖尿病病人中发现胰岛素抵抗•胰岛素抵抗可出现于2型糖尿病的早期•胰岛素抵抗可以作为2型糖尿病的预测因子33胰岛素抵抗与胰岛细胞功能障碍相互作用导致IGT、2型糖尿病的发生、发展。34IR与肥胖•肥胖尤其是中心性肥胖与胰岛素抵抗关系密切。肥胖常发生与IR之前，可通过多种机制诱发IR，而IR所伴随的高胰岛素血症也会反之使肥胖加重。•肥胖者常常伴随高血压、高血脂等危险因素，均参与了胰岛素抵抗的发生。35肥胖诱导IR的机制•脂肪细胞代谢及增生分化的异常–脂肪细胞体积增大，导致胰岛素受体密度下降，胰岛素受体酪氨酸激酶异常等–脂肪细胞分化障碍可能导致脂质的异位沉积•脂肪组织细胞因子的作用：–脂肪组织特异的细胞因子：瘦素、抵抗素、脂联素等–炎症因子：TNF-α、IL-6、CRP、PAI-1等–代谢产物：FFA36中心性肥胖的危害•内脏脂肪对胰岛素抑制脂肪分解的作用相对抵抗，而其β3-肾上腺素能受体与儿茶酚胺的亲和力高、对其脂解作用敏感，因而内脏脂肪有更高的脂肪分解率，所释放的FFA大量直接进入门静脉循环，到达肝脏和其它外周组织（如肌肉组织），降低了其对胰岛素的敏感性。中心性肥胖者具有更明显的IR，更易导致IGT及2型糖尿病的发生。•中心性肥胖更易出现血脂紊乱、纤溶活性异常继而导致动脉粥样硬化的发生。37肥胖、炎症和代谢综合征•肥胖及有关代谢病生理变化可伴有慢性炎症反应，可由异常的细胞因子激活炎症的信号通路。•流行病学、临床资料及实验研究结果提示，肥胖和炎症的关系是代谢综合征共同土壤的重要组成部分。•炎症标志物（如超敏CRP）可用于代谢综合征的预测和诊断。38IR与高血压高血压常与高胰岛素血症伴随存在，胰岛素引起高血压的机制：钠的潴留交感神经活动和去甲肾上腺素水平的升高抑制体内PGI2和PGE2的合成使外周血管阻力增加细胞内钙及钙含量增加，对缩血管物质反应性增加39IR与脂代谢紊乱:是因还是果?1）IR削弱了INS对脂肪代谢的作用，使脂肪分解加速，血中游离脂肪酸浓度升高，肝脏合成VLDL增加。2）IR降低了脂蛋白脂酶的活性，VLDL分解减少。使血甘油三酯水平升高。3）肝脂酶的活性增加使HDL-C分解增加，血中HDL2水平下降。IR对脂代谢的影响40游离脂肪酸等可诱导IR•葡萄糖-脂肪酸循环是胰岛素抵抗发展的主要机理之一•高水平FFA可通过抑制葡萄糖氧化酵解等机制抑制胰岛素介导的组织对葡萄糖的摄取•FFA升高可促进肝糖异生,使肝葡萄糖输出增加•高水平FFA可损害β细胞功能,产生“脂毒性”作用,脂质沉积可诱导β细胞的凋亡41IR与血管内皮功能胰岛素具有血管活性功能，即胰岛素可引致内皮源性一氧化氮依赖性血管舒张。在胰岛素抵抗状态下，胰岛素介导的内皮依赖性血管舒张功能受损，内皮细胞功能异常，使患者发生大血管病变的危险性增加。42IR与动脉粥样硬化IR继发高胰岛素血症导致动脉粥样硬化的机制：1）胰岛素可诱导动脉壁细胞成分的生长和增殖2）脂代谢紊乱3）刺激各种生长因子，加速细胞增生4）使纤维蛋白溶解酶原激活剂抑制物（PAI）明显升高，使纤溶作用下降，同时PAI本身能够刺激血管壁增生43胰岛素抵抗与心脑血管病变胰岛素抵抗遗传环境高胰岛素血症IGT/DM血脂异常高血压血凝/纤溶系统异常心脑血管病变血管内皮功能异常IGT/DM44代谢综合征的防治•改善胰岛素抵抗是治疗的关键•对于代谢综合征及其所包括的各项指标的治疗是预防心血管疾病策略的重要组成部分，包括降糖、控压、减重、降脂抗凝等措施。•强化宣教，