最新糖尿病胰岛素治疗方案

糖尿病的胰岛素治疗目录2胰岛素的概述胰岛素的分类胰岛素的起始治疗胰岛素的强化治疗胰岛素注射技术和注射装置胰岛素的问世4胰岛素发现的先驱1889年德国医学家OskarMinkowski和JosefvonMering发现切除胰腺的狗出现糖尿病，从而最早提出胰腺和糖尿病发病有关胰岛素的发现班廷、贝斯特和史上首次接受胰岛素注射的糖尿病狗商业化胰岛素问世带给糖尿病人尤其是1型糖尿病希望的曙光诺贝尔奖授予胰岛素的发现者1889年1921年1922年1923年为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献将班廷医生生日（11月14日）定为世界糖尿病日胰岛素大事记——药用胰岛素的发展史51920193019401950196019701980199020001973单组分胰岛素1965人工合成牛胰岛素1987人胰岛素1981基因重组人胰岛素1996胰岛素类似物1938NPH胰岛素1936PZI胰岛素1921胰岛素用于临床1953长效胰岛素胰岛素来源6胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛A细胞（α细胞）占胰岛细胞总数的20%，分泌胰高血糖素；B细胞（β细胞）约占胰岛细胞总数的75%，分泌胰岛素;D细胞数量较少3%~，分泌生长抑素，少量胃泌素；F细胞只占不到2%，分泌胰多肽。胰岛素的合成与分泌7β细胞最初生成胰岛素原，后经分泌小泡运送到细胞膜，由胞吐作用经细胞膜释放入血，释放过程中脱去一段C肽，形成A、B链结构的胰岛素A链：21个氨基酸组成B链：30个氨基酸组成血液中内生胰岛素和C肽的比例是对等的胰岛素的作用8受血糖浓度增加及体内其他因素调节释放入血液，运送到全身各组织、脏器与脏器内细胞膜上的胰岛素受体结合，经过一系列的生物化学反应，促进细胞对葡萄糖的摄取、储存和利用，也有利于脂肪、蛋白质的合成代谢胰岛素是人体能量代谢不可缺少的激素之一胰岛素在靶组织能量代谢中的作用Adaptedfrom史轶蘩《协和内分泌与代谢学》1999年版.9糖原异生糖原合成脂肪生成脂肪组织横纹肌肝脏葡萄糖摄取糖原合成蛋白合成胰岛素葡萄糖摄取脂肪生成脂解作用降低血糖，促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源增加去路1.促进肝、肌肉等的糖原合成；2.促进葡萄糖的利用：•加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡萄糖入细胞内；•促进肝脏等的氧化和酵解；3.促进转化为脂肪和氨基酸；4.抑制糖异生：•通过拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的作用，抑制糖异生。糖代谢Adaptedfrom史轶蘩《协和内分泌与代谢学》1999年版.10分解减少，合成增多胰岛素激活脂蛋白脂酶促进乳糜微粒及循环甘油三酯的水解，释放出游离脂肪酸为脂肪组织利用。胰岛素抑制细胞内的脂酶的活性，使脂肪分解受到抑制。在脂肪细胞中，胰岛素主要促进吸收的葡萄糖用于形成游离脂肪酸酯化的甘油三酯。胰岛素抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素等分解脂肪的作用；同时促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪的合成和储存。脂肪代谢Adaptedfrom史轶蘩《协和内分泌与代谢学》1999年版.11胰岛素促进大多数氨基酸转运进入肌肉、刺激蛋白质合成及抑制蛋白质分解代谢胰岛素主要通过以下四种机制增加体内蛋白质的贮存：增加组织氨基酸的摄取增加蛋白质的合成降低蛋白质分解代谢降低氨基酸的氧化蛋白质代谢Adaptedfrom史轶蘩《协和内分泌与代谢学》1999年版.12胰岛素在体内被迅速分解，主要的降解位置是肝，其次是肾脏、胰腺、睾丸及胎盘也有分解胰岛素的酶。内源胰岛素经门静脉进入肝脏，40%--50%在肝脏被分解，其余的进入体循环分布于全身。门脉血胰岛素浓度是外周动脉的4--8倍半衰期:内源胰岛素5~6min；静脉注射外源胰岛素20min；胰岛素的代谢Adaptedfrom史轶蘩《协和内分泌与代谢学》1999年版.13内源性胰岛素的作用141.抑制肝糖产生2.促进周围葡萄糖的摄取抑制脂解脂肪合成门脉循环胰腺葡萄糖胰岛素食物体循环肌肉脂肪周围组织1型糖尿病2型糖尿病发生下列情况时，必须接受胰岛素治疗：非酮症高渗性昏迷、乳酸酸中毒、酮症酸中毒或反复出现酮症糖尿病视网膜病变发展至增生期，血糖水平较高糖尿病性肾脏病变糖尿病神经病变导致严重腹泻吸收不良综合征等合并严重感染、创伤、大手术、急性心肌梗塞及脑血管意外等应激状态肝功能及肾功能不全妊娠期及哺乳期口服磺脲类降糖药继发失效病人同时患有需用肾上腺皮质激素或垂体前叶激素治疗的疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、哮喘及垂体前叶功能低减等显著消瘦的病人妊娠糖尿病胰岛素的适应症Adaptedfrom史轶蘩《协和内分泌与代谢学》1999年版.15胰岛素治疗涉及更多的环节中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.16药物选择治疗方案注射装置注射技术自我血糖监测根据血糖监测结果所采取的行动目录17胰岛素的概述胰岛素的分类胰岛素的起始治疗胰岛素的强化治疗胰岛素注射技术和注射装置胰岛素制剂的分类18根据来源和化学结构分类根据纯度分类根据作用时间分类动物胰岛素（从牛、猪的胰腺中提取）与人类的胰岛素相比，牛胰岛素有3个氨基酸不同，猪胰岛素有1个氨基酸不同，容易产生抗体人胰岛素（半合成胰岛素与基因重组胰岛素）利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。胰岛素类似物改变胰岛素的局部氨基酸结构，使其作用时间发生变化，模拟正常胰岛素的分泌结构和人胰岛素相似根据来源和化学结构分类19不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别20B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排列有种属差异猪胰岛素与人胰岛素仅在B链第30位氨基酸上有所不同，丙氨酸取代了苏氨酸牛胰岛素在A链上有3个氨基酸不同，A8和B30不是苏氨酸，而是丙氨酸，A10维上的异亮氨酸被缬氨酸取代21根据来源和化学结构分类根据纯度分类根据作用时间分类根据作用时间分类22速效胰岛素短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素预混胰岛素胰岛素类似物人胰岛素预混胰岛素类似物中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)长效人胰岛素：鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)长效胰岛素类似物:Detemir，Glagin预混人胰岛素常规人胰岛素vs速效胰岛素类似物起效慢，不能模仿进餐后胰岛素的快速分泌模式餐前30分钟注射，使治疗的依从性降低作用时间长，使病人在两餐间可能发生低血糖中效人胰岛素vs长效胰岛素类似物有作用高峰，容易发生夜间低血糖作用时间不能达到24小时人胰岛素的局限性及胰岛素类似物的研发背景23不同胰岛素的时间作用曲线如下图所示24速效胰岛素类似物常规人胰岛素NPH胰岛素时间（小时）甘精胰岛素诺和平常用胰岛素及其作用特点中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.25胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）15～60min2～4h5～8h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10～15min1～2h4～6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10～15min1.0～1.5h4～5h中效胰岛素（NPH）2.5～3h5～7h13～16h长效胰岛素（PZI）3～4h8～10h长达20h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)2～3h无峰长达30h长效胰岛素类似物（地特胰岛素）3～4h3～14h长达24h预混胰岛素（HI30R,HI70/30）0.5h2～12h14～24h预混胰岛素（50R）0.5h2～3h10～24h预混胰岛素类似物（预混门冬胰岛素30）10～20min1～4h14～24h预混胰岛素类似物（预混赖脯胰岛素25）15min30～70min16～24h预混胰岛素类似物（预混赖脯胰岛素50）15min30～70min16～24h目录26胰岛素的概述胰岛素的分类胰岛素的起始治疗胰岛素的强化治疗胰岛素注射技术和注射装置2型糖尿病是一种进展性疾病StolarMW.etal.JManagCarePharm.2008;14(5)(supplS-b):S2-S19.27代谢活性血糖–10–5051015202530–10–5051015202530餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素水平β细胞功能大血管并发症微血管并发症糖尿病病程口服药治疗并不能长期有效地控制高血糖UKPDS34.Lancet1998;352:854–865.28时间（年）06789100246810HbA1c(%)饮食治疗格列本脲二甲双胍需要使用胰岛素的患者随糖尿病病程的延长而增加WrightAetal.DiabetesCare2002;25:330–336.LusignanSetal.BMCFamilyPractice2005;6:13.29UKPDS提示：在确诊6年后大约50％以上口服磺脲类药物治疗的患者需要联合胰岛素才能够使得空腹血糖控制到6.0mmol/L从UKPDS开始的年数(接受氯磺丙脲治疗的患者)需要加用胰岛素的患者(%)0102030405060123456药物治疗最终将从口服药向胰岛素转变30胰岛素治疗口服降糖药物治疗药物治疗ADA/EASD共识数据显示：胰岛素是最有效的糖尿病治疗药物AconsensusstatementoftheAmericanDiabetesAssociationandtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes.DiabetesCare2009;32:193-203.31干预方式单一治疗使HbA1c下降值优势第一级：充分验证的核心治疗第一步：起始治疗生活方式干预1.0-2.0广泛获益二甲双胍1.0-2.0对体重无明显影响第二步：可增加的药物胰岛素1.5-3.5没有剂量限制，起效迅速，改善血脂谱磺脲类1.0-2.0迅速显效我国指南（2010版）明确胰岛素的起始治疗可选用基础胰岛素或预混胰岛素中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.32胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段1型糖尿病患者•需依赖胰岛素维持生命•控制高血糖而减少并发症2型糖尿病患者•口服降糖药的失效或存在口服药使用的禁忌证时使用•消除高血糖症状•减少糖尿病并发症发生的危险在某些时候，尤其是病程较长时，胰岛素治疗可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施各学术组织胰岛素起始治疗时机和方案推荐1.DiabetesCare2012;35(Suppl1)2.DiabetesCare2009;32:193.3.GlobalguidelineforType2diabetes.2005.4.CanadianJournalofDiabetes2008;32(Supple1)5.GuidanceonthemanagementofType2Diabetes.2011.7.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.33学术组织胰岛素起始时机起始胰岛素方案ADA20121在生活方式干预和二甲双胍基础上HbA1c7.0%；新诊断有明显体重减轻或其他严重高血糖症状的患者基础胰岛素ADA/EASD20092在LSM和二甲双胍干预或再加用磺脲类药物的基础上，血糖仍然不达标（HbA1c7.0%)基础胰岛素，2-3个月后HbA1c7.0%加用餐时胰岛素IDF西太平洋区20053最大剂量口服降糖药HbA1c6.5%；体重明显下降；不确定糖尿病诊断分型基础胰岛素加拿大20084A1C≥9%或有高血糖失代偿表现基础胰岛素，建议长效胰岛素类似物替代NPH新西兰20115生活方式及口服药治疗，HbA1c6.5%基础胰岛素台湾地区糖尿病学会20086新诊断HbA1c9.0%;口服药治疗不达标(HbA1c7.0%)基础胰岛素CDS20107较大剂量多种口服药物联合治疗后HbA1c仍大于7.0％时；无明显诱因的体重下降；血糖较高的初发T2DM基础胰岛素或预混胰岛素达到和维持个体要