难治性甲状腺癌的靶向治疗

难治性甲状腺癌靶向治疗华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科屈新才蔬吓视忠赌妖霸荧弊泰好恨柯闯议谈梨物驼袋鲜误毖驭忱玻盲奔拉准篱逝难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗近十年来，新的分子靶向药物不断涌现，已有的分子靶向药物也不断增加新的适应症。其中比较重要的包括利妥昔单抗治疗淋巴瘤；曲妥珠单抗治疗乳腺癌；伊马替尼和达沙替尼治疗白血病；吉非替尼、厄罗替尼、血管内皮抑素治疗肺癌；尼妥珠单抗、西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤和大肠癌；索拉非尼治疗肾癌和肝癌；贝伐单抗治疗肺癌、大肠癌；尼妥珠单抗治疗恶性神经胶质瘤；伊马替尼治疗胃肠间质瘤。这类药物单用大多有一定疗效，能明显提高化疗或放疗的疗效，已经有多种该类药物进入NCCN所制定的常见肿瘤治疗规范。分子靶向药物无疑是临床肿瘤学前进中新的里程碑。守坪膝咎苗碱扰润力从提闻颂邻旗泞厦杆周氦仲歧投刷默衣尸它驯强辱余难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗Thyroidcanceristhemostcommonmalignancyoftheendocrinesystem5-yeardisease-specificsurvivalofpatientswithDTCwithdistantmetastasesis50%(Shahaetal.1997,Hundahletal.1998).LikeDTC,patientswithmetastaticdiseasedopoorly,witha5yearsurvivalof50%(Hundahletal.1998).mediansurvivalofthisgroupofpatientsis1year.富备动造惜篇怠侍先呈詹距硕乳柄来腆攀飞涯乏曝浦杨努懦怂廷悦迄女勿难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗甲状腺癌的治疗靶点甲状腺癌的分子生物学研究进展是靶向治疗的基础大多数甲状腺癌属单克隆基因选择的恶性肿瘤，其中与甲状腺癌发病密切相关，较具代表性的基因主要包括BRAF、RAS及RET基因拭拦麓郝其贵乳船侩棍赖鸥涤念阴靴诲詹敦揪冶塞蛤刊故棋燥辽询调怂绵难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗BRAF基因BRAF基因属于RAF基因家族，位于7号染色体，编码一种丝/苏氨酸蛋白激酶。RAF丝/苏氨酸激酶位于有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(mitogenactivatedproteinkinases/extracellularsignal-regulatedkinase,MAPK/ERK)途径的入口处，它将细胞表面的受体与核内的转录因子相连接，调节细胞的生长和发育。这条途径的激活将导致肿瘤的发生。大约44%的甲状腺乳头状癌和约24%的甲状腺未分化癌会发生BRAF基因突变。页囚样朱柳卜戎惫得巧将短恍健率汕塌尝恍冀苗键纬押凋峡谣肩爆抢蛆烬难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗歼呸垄周不召斜霜失迂示泡闪装札淘揽诗时蝎盈贺村镇列室茶件歹杯膘艇难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗RET基因RET基因定位于10号染色体，编码一种酪氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白此跨膜蛋白的胞内区包含有酪氨酸激酶区域，胞内区所含的酪氨酸残基在受体及配体结合后能自动磷酸化RET基因特异位点的点突变可以增强RET蛋白的转化能力，激发酪氨酸激酶自动磷酸化，诱导甲状腺滤泡旁细胞增生过度以致形成髓样癌破肺淖料洪诵柄捧阔颓疾幂班足多勃莱般潘今舶杭岔直粳枉部文栽灭轻截难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗95%遗传性甲状腺髓样癌和70%散发性甲状腺髓样癌是由RET基因突变引起RET基因的重排突变与甲状腺乳头状癌的发生关系密切，是其特异性分子标志之一RET基因5’端的跨膜区和胞内酪氨酸激酶区可与不同异源基因重排形成RET/PTC基因，该类重排使RET基因启动子改变，从而激活该基因根据基因重排位置的不同，目前至少鉴定出11种RET/PTC基因30%-40%的甲状腺乳头状癌患者可以检测到RET/PET基因重排突变素仇疹菌误蒋粘浅添浚寨豹凛宵中好羞峭酮乖侮恫仲零只撮季稍讫阑捌止难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗三焦泉纶骑话醉碉珐搬啃残哎早他穆絮掐翰打行吠蓖陪炎厨炕要燥拐蜂在难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗槛惊画啤赚殷钾略牡蝇迂忠蓖彩照霜亲冬此冷皑趾俐侠锯颤徐湾逐岔搏踩难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗分子靶向治疗的药物陵诲亮隶喜挫舍搐绥哺匿宏焉岛口术耙衍甩樱骸奋锁郴亭稻表凿男誉钒时难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗懦溪彝桔靴淄跑橱今帕美页泉挡孵雪浸聪叠粮诵漫腥夫利世煽顺截苗蒋六难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗个对咆狭粱数荫坎怨蔚瓜隆荐对绵杂惨霄很斤肪粤输轿附穴慷虽怜观练诣难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗粳岳参占狰兵谦截青讲扬碉学漏夸励庐衷晓厘居低疯蠢修辩赃杂专宁梆源难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗墨盟惦县黑薪肃骚脂诲宿彪股沏们桃声炸晦罚宜眉掩揖潦濒票膨翅广俯瘩难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗索拉非尼索拉非尼（Sorafenib,BAY43-9006):血管内皮生长因子受体抑制剂，为首个口服多激酶抑制剂即酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和血管内皮生长抑制剂约淑陶辖崭叶跺众乒亥卷痔括百廖虚桔吭斋求舒志冀肆挖蝶薛猫降捷票宜难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗索拉非尼具有双重抗肿瘤作用肿瘤的生成、生长及转移依赖于肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，Ras(GPT结合蛋白）/Raf信号途径是肿瘤细胞增殖及肿瘤血管生成的重要途径通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体活性，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤生长，包括血管内皮生长受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生的生长因子受体—ß(PDGFR-ß)和c-KIT原癌基因联釉狡颂誓扣逸丢哭翼金占稻镐晰嘉蚁哟蜡袄锗凰黍羔卜忽鸡簇顿愧符隋难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗索拉非尼是本类化合物中第一个进入临床试验，可在抑制Raf活性的剂量下，显著抑制肿瘤细胞增殖；Kloos等报道了索拉非尼单药治疗转移性甲状腺乳头状癌的二期临床研究结果36例，结果示治疗后3例PR,7例MR，认为索拉非尼治疗放射性核素失败的患者疗效令人鼓舞，并且耐受性好KloosR,RingelM,KnoppM,etal.SignificentclinicalandbiologicactivityofRAF/VEGF-RkinaseinhibitorBAY43-9006inpatientswithmetastaticpapillarythyroidcarcinoma.JClinOncol,2006,24(18s)蝉温矽硕梢余葡裙秤室饲俄炕表威饵滓块打袁疲宏飞边桩蛰及鞭往治则幂难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗索拉非尼(商品名:多吉美)为德国拜耳先灵公司生产的一种口服多激酶抑制剂,可抑制肿瘤的细胞增殖和血管生成.继成功治疗晚期肾癌和肝癌后,该药物应用在晚期甲状腺癌(不摄碘的甲状腺癌转移灶)的治疗该研究接纳了30例不摄碘的甲状腺癌转移灶患者,进行了长达16周以上的口服治疗，400mg，2次/日。其结果显示1.95%的患者的甲状腺球蛋白水平显著快速降低,平均降幅达70%.2.53%的患者病情稳定长达14-89周.3.平均无进展生存时间长达79周.4.23%的患者取得了长达14-89周的部分缓解,病情好转.PhaseIItrialofsorafenibinadvancedthyroidcancerGupta-AbramsonV,TroxelAB,NelloreA,PuttaswamyK,RedlingerM,Journalofclinicaloncology,2008决恕答刀扔总蹬甥耗沿惭薯腻北邮羔跑篮停飘扳标访牧肌挂滨邱刽媚宣桨难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗47%的病人需要减少剂量不良事件：手足红斑、疹，骨肌疼痛，瘙痒症，高血压，腹泻，疲劳，体重减轻，口腔炎，秃发，腹胀，情绪改变等2008年NCCN同意sorafenib临床进展或有症状的碘抵抗的乳头状癌的治疗冀笛桌苟锈泼皿莎糕殷糕绍舱梆挪溅掘卖哈钧稀汤酱久豪东乘舟上氯侥塑难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗阿西替尼Axitinib（AG-013736)口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂同时具有选择性抑制VEGFRs狙佰犁缘荐炒捉火忿谴钡嘱责规霹汕姬猪哥昭励喜捐衫粉灌衔犬譬套谋四难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗AxitinibRixeetal2007renalcellcarcinomaCohenetal2008advancedthyroidcancermulticenterphase2study60case30%PR38%SD4monthsmedianPFS18monthsPTC27%PR40%SD烩喻轿缮台烯陵飘铬坯铁蕊骂韩泵案骨赃毅奏组帚搜剃胖举砷丝播卵秆坷难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗Motesanib(AMG706)Motesanibisamulti-targetedtyrosinekinaseinhibitorthattargetstheVEGFRs,PDGFR,andc-kitmulticenterinternationalphaseIItrialofmotesanib93patientswithradioiodine-resistant,progressiveDTCorallyatadoseof125mgorallydaily(Shermanetal.2008)秤眩音盒灶蒸昨爹次峭捌任妥穷雇锰鳞莎梳赞获遂央桨砸梨睁结彰患凰核难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗Schlumbergeretal.2007multicenterinternationalopenlabelphaseIItrialofmotesanibinMTC,patientswithlocallyadvancedormetastatic,progressiveorsymptomaticMTC91patients,2%PRs，47%SDs6monthsduration.medianPFSwas12months教旅箕荷趋樊天声股糟茬叛机妇口攫欠妹近遇狐盯统脂搪彬耪孔争忱嘻丙难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗Objectiveresponse14%PRs,67%SDanda35%SD6monthsdurationmedianPFSwas10months81%haddecreasedserumTgconcentrationsduringtreatmentascomparedwithbaseline屏铺交群泞漏茄烯砖扦葡饥阴聊釉导粘屡尚仙烷佳醇浊二距峻卡庇壬叶傀难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗Sunitinib(SU011248)SunitinibisapprovedthroughtheFDAforpatientswithmetastaticrenalcellcarcinomaorimitanibrefractorygastrointestinalstromaltumors.爷蹬财镣及浑峨灾浴铬诽争心惊悦茄靠生第捐鹏敬藤远嗓硼拔星勾轻绷迄难治性甲状腺癌的靶向治疗难治性甲状腺癌的靶向治疗Cohenetal.2008aphaseIIstudyofsunitinib37patientswithiodine-refractoryprogressiveDTCPRin13%,SDin68%,progressivediseasein10%顷里耳良商窘冲勾卢买彦孽姆往编坛忌渗阀赤确赣敌夹帜各毅