一次性使用系统-验证的技术考量-20180726

“一次性使用系统”验证的技术考量一次性系统验证内容法规指南案例应用第一部分一次性系统案例应用第二部分一次性系统验证法规指南第三部分一次性系统验证内容13一次性系统-验证内容ChemicalCompatibilityTest化学兼容性试验Extractable&LeachableTests溶出物/析出物试验AdsorptionTest吸附性试验IntegrityTest完整性检测ParticleReleaseTest颗粒物释放检测14ChemicalCompatibilityTest化学兼容性试验SUS和药品成分之间可能存在多种化学作用，制药企业应当先充分考虑这些相互作用的结果兼容性试验是为了证明SUS和工艺流体之间没有发生负面影响：1.工艺流体对SUS的性能影响2.SUS是否会污染产品制药企业可在供应商的支持下选择适宜的测试指标ChemicalCompatibilityTest化学兼容性试验15ChemicalCompatibilityTest化学兼容性试验16ChemicalCompatibilityTest化学兼容性试验17化学兼容性试验影响因素和试验项目溶液组成液体流向操作温度接触时间完整性拉申强度压力耐受重量表面分析厚度18化学兼容性试验19Extractable&LeachableTests溶出物/析出物试验溶出物（可提取物）：一般由供应商厂家拿模型溶剂与袋子做的测试，会溶出哪些物质；可能为：添加剂、聚合物、寡聚物或聚合物中的杂质等。析出物（浸出物）：一般由用户用实际料液与袋子做的测试，会析出哪些物质；包含已知的溶出物及可能的溶出物和产品反应产物。20相关溶出物/析出物的法规与指南InternationalStandards国际标准•ICHQ1A:StabilitytestingofnewDrugProductsandSubstances:Containerclosuresystem•ICHQ3A,Q3B:ImpuritiesinNewDrugSubstancesandProducts:Threshold(%)dependingofthemaxdailydose•ICHQ3C=E.P.5.4=USP467:Guidelinesforresidualsolvents•ICHQ3DElementalImpurities•ICHQ7A:GoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients•ISO10993part13:Identificationandquantificationofdegradationproductsfrompolymericmedicaldevices•ISO15747(2003):PlasticscontainersforintravenousinjectionUS/NorthAmerica美国Europe欧洲•21CFRPart211.65:Equipmentconstruction•CanadianFoodandDrugRegulations,GMP,PartC,Division2,SectionC.02.005:Equipment•FDACDER/CBERGuidanceforIndustry:ContainerClosureSystemsforPackagingHumanDrugsandBiologics•USP23223316631664•EUGMP,Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse,EuropeanCommission,Volume4,chapter3,paragraph3.39•EMEA/205/04GuidelineonPlasticImmediatePackagingMaterialsOtherreferences其他参考•PDATechnicalreport26:SterilizationFiltrationofLiquids(1998)•PQRIpublication:SafetythresholdsandbestpracticesforextractablesandleachablesinOrallyInhaledandNasalDrugProducts;andinParenteralandOphthalmicDrugProducts•ASTME2097-00(2006):Standardguidefordeterminingtheimpactofexctractablesfromnon-metallicmaterialsonthesafetyofBiotechnologyProducts•BPSARecommendationsforExtractablesandLeachablesTesting(Part1,2007;Part2,2008)•BPOGStandardizedExtractablesTestingProtocolsforSUSystemsinBiomanufacturing,201421溶出物/析出物评估流程1产品接触?无需行动风险因素1.材料兼容性2.工艺位置3.超性质4.表面积5.接触温度和时间6.预处理步骤相关风险？包含供应商数据，并为不进行测试提供正当理由是否否是开始评估继续溶出物评估22溶出物/析出物评估流程2溶出物数据是否可用？毒性风险的确定取决于基于溶出数据的潜在析出物的最大剂量是相关风险=是否执行溶出物测试潜在的析出物的最大剂量是否有风险?是继续析出物评估否提交溶出物数据和文件23溶出物/析出物评估流程3提交析出物数据和监管文件执行析出物测试提交析出物数据和监管文件是否检测到析出物?识别、量化并评估毒性是否24溶出物/析出物评估方法溶出物•供应商数据•工艺和产品特定的溶出物试验析出物•析出物存在于最终制剂中•工艺设备为潜在的来源限值评估•给药方式•基于每人每天摄入量25溶出物/析出物评估金字塔风险等级3产品和工艺特异性测试析出物研究风险等级2根据不同的情况增加测试：有机溶剂高温极限接触条件析出物研究风险等级3基于供应商溶出物数据进行溶出物/析出物评估制剂&灌装下游上游26通用溶出物数据组件研究：•无菌连接器•囊式过滤器•热塑塑胶管•生物容器27工艺特定的一次性系统的溶出物研究合理的最差条件模型溶剂–依据产品组成–模型溶剂合理的最差测试条件–依据工艺条件用实际的工艺一次性系统或缩小规模的系统进行测试–考虑表面积和体积的比率28工艺特定的一次性系统的析出物研究用实际的工艺流体抽提用实际的工艺条件(或稍差)进行测试用实际的工艺一次性系统或缩小规模的系统进行测试–考虑表面积和体积的比率可能的抽提样品预处理29E/L-经确认的/验证的分析方法分析方法目标化合物或性质NVR（非挥发性残留物）试验溶剂挥发后的所有溶出物的质量FTIR（红外线）对NVR的定性分析(聚合物的寡聚物等)紫外光谱–UV有发色基团的化合物直接进样GC/MS（气相质谱）半挥发性物质衍生化GC/MS（气相质谱）有机酸(特别是长链脂肪酸)顶空进样GC/MS（气相质谱）挥发性物质HPLC/UV/MS高聚物的添加剂或其降解产物ICP/MS（电感耦合等离子质谱）金属非特异性测试（绿色）：测定总的溶出物/析出物特异性测试（蓝色）：发现/确认溶出物/析出物30E/L-案例分析-试验方案在一次性系统上进行设计预处理:模拟工艺灭菌方式测试设备:–PTFE泵,PTFE管道,玻璃容器测试参数:–测试温度:25至30℃（工艺温度:15至25℃）–测试接触时间:循环方式24小时和浸泡方式7天（工艺接触时间:过滤16小时接触时间和储存7天）31E/L-案例分析-数据解读*低于检测限化合物或金属离子溶出物析出物每日总摄入量µg/天/病人2–丙醇4mg3mg3µg*2,4–二特丁基苯酚1mg1mg1µg硬酯酸3mg2mg2µgCa,Na,Al2mg0.05mg*0.05µg*最终生物容器含10L产品2–丙醇的浓度是0.3mg/L或0.3µg/mL一个剂量是5mL，同时一个病人每天的摄入量是两剂:一个病人一天的总摄入量是10mL–含3µg的2-丙醇.32AdsorptionTest吸附性试验吸附是指SUS吸附产品或溶液组份。膜、管路、连接器和滤器等都可能存在吸附风险，吸附作用机制可能是离子键、范德华力和疏水作用等。溶液组成、产品浓度、接触时间和流这等因素也可能会影响吸附程度。小规模进行，大规模确认。AdsorptionTest吸附性试验33滤芯-吸附性-材质34滤芯-吸附性-试验-1计算回收率或吸附率回收率Recovery%=A(过滤)/A(离心)×100%吸附率=100%－Recovery%其中：A为UV吸光度或HPLC峰面积值。35滤芯-吸附性-试验-2结论：回收率在98%~102%之间，即吸附率及引入的干扰不超过2%，滤膜吸附作用可忽略不计依据出自《中国药品检验标准操作规范》采用紫外检测可适当放宽标准，如回收率不低于95%，空白介质吸光度不超过0.05滤芯材质，滤芯孔径，保留时间，药物性质，药物浓度等都会影响其吸附性36IntegrityTest完整性检测滤器完整性破坏性试验非破坏性试验袋子完整性：焊接强度袋子完整性装配完整性IntegrityTest完整性检测37完整性检测（滤器）-法规及指南38完整性检测（滤器）-检测类型39微生物挑战试验-生物负荷美国检测与材料学会注册为标准方法，编号为ASTMF838-15＂细菌挑战试验中通常选用缺陷型假单胞杆菌(107cfu/cm²)“生物负荷（挑战水平）计算：过滤器生物负荷=BV/A，B=微生物计数（cfu/ml）V=总体积（ml）A=过滤器总面积（cm²）过滤器生物负荷耽误（cfu/cm²）40完整性检测-微生物挑战试验-影响因素41完整性检测-微生物挑战试验-试验方法42完整性检测（滤器）-起泡点43完整性检测（滤器）扩散流44完整性检测（滤器）水浸入45完整性检测（袋子）-法规及指南ASTMF-2097•StandardGuideforDesignandEvaluationofPrimaryPackagingforMedicalProductsISO15747•PlasticcontainersforintravenousinjectionPDA•PharmaceuticalPackageIntegrityFDA-CBER•ContainerclosuresystemforpackagingHumandrugsand•biologicsGuidanceforIndustry46完整性检测（袋子）•薄膜焊接：目测；15mm拉宽，速度500mm/min，接受标准：破坏或F＞20N•袋子管路焊接：目测；15mm拉宽，速度500mm/min，接受标准：破坏或F＞15N焊接强度•坠落测试•压降测试•细菌挑战试验：装满营养液的袋子浸泡在细菌液体中30min，然后培养7天（25~35℃），然后进行对比，连续三次试验•破裂测试：标注最弱点袋子完整性•链接紧密性：链接处浸泡在水中，1bar，无气泡•接头强度：速度500mm/min拉伸，FD3.5mm，F15N；3.5FD5，FD25N；If5FD7，F40N；7FD9，F60N；FD9，F80N（FD=FunctionalDiameter）•防尘罩强度：速度500mm/min拉伸，5N＜F＜40N•夹钳力：以200mm/min作用在夹钳处，小夹子，F＜80N；中夹子，F＜165N；大夹子，F＜330N装配完整性47ParticleReleaseTest颗粒物释放检测48颗粒物释放检测-法规及指南49颗粒物释放检测注：过滤器能截留大多数颗粒物50Summary总结随着制药行业的需求和SUS技术的进步，SUS越来越多的应用于制药行业。随着SUS在制药行业的应用越来越广泛，关于SUS的法规和指南也随之越来越完善。制