局灶节段性硬化性肾小球肾炎

成人原发性局灶节段性肾小球硬化概述治疗方案与原则诊断要点临床表现发病机制15432概述1局灶节段性肾小球硬化（focalsegmentalglomerularsclerosis，FSGS）是以病理形态学特征来命名的常见的肾小球疾病。其病变特征是部分(局灶)肾小球和（或）肾小球部分毛细血管襻（节段）发生硬化性改变；病变首先累及肾皮质深层的髓旁肾小球；早期就可以出现明显的肾小管-间质病变。蛋白尿、肾病综合征是其突出的临床表现。本病对各种治疗的反应均较差，疾病呈慢性进展性过程，最终发生慢性肾功能衰竭。成人原发性局灶节段性肾小球硬化发病机制2尚不清楚。两种学说：一是损伤——瘢痕学说，即认为FSGS是肾小球受损后修复的结果；二是主动致病学说，即认为FSGS是肾小球固有细胞受某些致病因子的刺激后被激活，进而主导病变的形成，足细胞的演变是其中的一个非常关键的环节。目前认为以下几个方面在起发病全过程中可能起着十分重要的作用：遗传背景；循环渗透性因子；FSGS的形成；FSGS的进展、恶化，终至终末期肾脏病。同时劳累、盐分摄入过多、高血压、高血脂、健存肾单位的高动力状态等因素加重病变进展。成人原发性局灶节段性肾小球硬化临床表现3本病见于任何年龄，儿童及青少年多见，男性多于女性。（1）.临床表现无特征性，大多数以起病隐匿的肾病综合征首发，部分可由微小病变型肾病转变而来，镜下血尿常见（约占2/3左右），可有肉眼血尿。疾病早期就出现高血压、肾小管功能受损和肾功能损害，但多数患者在病程中逐渐发生。上呼吸道感染、预防接种等因素均可加重临床症状。（2）.实验室检查80%以上的患者尿蛋白呈非选择性，即尿中以分子量较大的蛋白质（如IgG、C3、α2巨球蛋白）为主。见多形性红细胞尿。常有肾小管功能异常的表现，如肾小管性酸中毒，低分子量蛋白尿、糖尿，尿浓缩稀释功能异常等。常见低蛋白血症和高胆固醇血症。血清IgG降低，补体正常。20%～30%的患者循环免疫复合物阳性。成人原发性局灶节段性肾小球硬化（3）病理表现光镜：•局灶节段分布•受累节段硬化（系膜基质增多、毛细血管闭塞、球囊粘连等）•相应肾小管萎缩•肾间质纤维化FSGS门部型FSGS周边型FSGS顶部型（3）病理表现免疫病理：•IgM、C3在受累肾小球•节段团块状沉积电镜：•肾小球上皮细胞足突广泛融合诊断要点44确诊有赖于肾活检病理诊断。以下几点有助FSGS诊断：①早期存在高血压和肾功能损害。起病就存在高血压和肾功能损害，尤其成年患者更突出；②镜下血尿发生率高。约2/3的FSGS患者见镜下血尿；③尿蛋白的选择性差。尽管一些患者早期也可出现选择性蛋白尿，但多数FSGS患者为非选择性蛋白尿（微小病变患者则以选择性蛋白尿多见）；④肾小管功能受损。FSGS患者尿中NAG、视黄醇结合蛋白（RBP）、尿溶菌酶水平升高，尿渗透压降低；⑤血清IgG水平。血清IgG水平明显降低，其下降幅度超过尿中IgG的丢失量；⑥对激素治疗的反应差。一些FSGS患者早期激素治疗敏感，晚期激素治疗抵抗。在确诊为FSGS后，需排除各种继发性FSGS的可能性。成人原发性局灶节段性肾小球硬化治疗方案与原则5原发性FSGS的预后与蛋白尿的严重程度及持续时间有关；控制蛋白尿，尤其是肾病综合征的FSGS患者控制蛋白尿对预后有重要影响，多数原发性FSGS患者病程较长，即使完全缓解的患者，其复发率可高达40%；治疗过程中需不断权衡激素和免疫抑制治疗的风险和获益。(1).原发性FSGS的治疗原则是：A积极对症治疗：包括抗凝、抗血栓形成，降血压，降血脂，降蛋白尿（ACEI/ARB），营养的维护与支持疗法；B保护肾功能：防止或延缓肾功能损害，减慢病情进展；C防治并发症：包括感染，血栓栓塞性并发症，水电解质及酸碱代谢异常，药物治疗的不良反应等；D病情反复发作的肾病综合征患者，可以考虑糖皮质激素和免疫抑制药物治疗。成人原发性局灶节段性肾小球硬化(2).治疗方案选择：A初始治疗表现为肾病综合征的FSGS患者的初始治疗可使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。首次治疗很重要，其疗效对估计病情、确定长期治疗方案及预后判断有重要意义。泼尼松1mg／kg﹒d，晨顿服（最大剂量60mg／d）。初始大剂量糖皮质激素使用至少8周，如能耐受最长可使用至16周。达到完全缓解后，糖皮质激素在6个月内缓慢减量。判定糖皮质激素抵抗的标准是：泼尼松1mg/（kg·d）4个月后仍持续存在肾病综合征。初治无效的患者，应予迅速减量，在4～6周内停药。FSGS首次糖皮质激素治疗无效或复发后再治无效者，预后较差，易进展为慢性肾功能衰竭。使用糖皮质激素有相对禁忌症或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者（如未控制的糖尿病、精神疾病、严重的骨质疏松），建议选用CNI。成人原发性局灶节段性肾小球硬化FSGS初始治疗的临床选择-其他免疫抑制剂•成人FSGS患者对持续采用激素方案治疗的耐受性差，但评估非激素免疫抑制方案一线治疗价值的RCTs还较缺乏•有限数据提示，无法耐受大剂量强的松的患者可换用其他免疫抑制剂，单用或联合低剂量强的松•前瞻性观察性研究提示，他克莫司可有效诱导缓解、降低蛋白尿、并且肾毒性更小他克莫司单药治疗成人FSGS显著降低蛋白尿DuncanN,etal.NephrolDialTransplant(2004)19:3062–3067单中心前瞻性观察性研究，共6例肾活检证实的FSGS患者，起病时表现为NS。另外有5例FSGS患者已获得血清白蛋白、24h尿蛋白的缓解但伴有持续恶化的肾功能而从环孢素A改为他克莫司治疗。他克莫司开始给予2mg口服，每天2次，12h谷浓度维持在4~7ng/ml。P=0.003P=0.003患者都获得缓解，血清白蛋白恢复正常，24h尿蛋白显著下降，而肾功能保持稳定B复发患者治疗应视复发频率而定。非频繁复发者建议采用初发FSGS相同的治疗方案。如果糖皮质激素停药较长时间（≥6个月）后复发，给予第二疗程的糖皮质激素。而经常复发（6个月中复发次数超过或等于2次，或12个月中复发超过或等于3次）、糖皮质激素依赖（糖皮质激素减量期间复发2次，或停药1个月内复发）、不适用较大剂量糖皮质激素者，最好加用其他免疫抑制剂。成人原发性局灶节段性肾小球硬化C难治性患者建议小剂量糖皮质激素联合口服或静脉环磷酰胺200mg，隔日用药，达到累计剂量（6~8g）。使用环磷酰胺后复发和希望保留生育能力的患者，建议使用CNI1~2年（他克莫司0.05~0.1mg／kg.d或环孢素A3.0~5.0mg／kg.d，分2次口服，间隔12小时）。可单用或与激素联合用药。CNI联合小剂量糖皮质激素（0.4~0.5mg／kg.d）较激素单药治疗更可能获得临床缓解。对于糖皮质激素依赖或抵抗患者，CNI较CTX可更快达到缓解并有可能获得更高的完全缓解率。他克莫司作为新型的CNI，曾有研究显示与糖皮质激素联合治疗FSGS的疗效优于环磷酰胺联合糖皮质激素治疗FSGS，而不良反应少于后者。而有小规模研究，与环孢素A对比，其免疫活性更强，起效更快，可有效降低尿蛋白，临床缓解率高，缩短治疗时间，增加治疗信心，减少并发症，改善治疗效果，可有效治疗环孢素Ａ抵抗或依赖型FSGS患者。成人原发性局灶节段性肾小球硬化激素抵抗型FSGS治疗的临床选择治疗方案评价CsA•CsA可诱导激素抵抗型FSGS患者蛋白尿缓解，约需要3-6个月，但停药后复发率非常高•不良反应主要为齿龈增生、多毛、肝功能损害，最严重且限制其应用的是肾毒性他克莫司•他克莫司的免疫活性比CsA强约100倍；具有稳定足细胞骨架，减少蛋白尿的机制•小规模研究提示，他克莫司可能是CsA的替代治疗方案−有效降低蛋白尿，临床缓解率高−可有效治疗CsA抵抗/依赖型FSGS患者他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS降低蛋白尿一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度5~10ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年蛋白尿水平(g/d)SegarraA,etal.NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.治疗6个月后，68%的患者蛋白尿下降至3.5g/d治疗12个月后，蛋白尿仍可维持在2.6g/d他克莫司联合激素治疗环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS缓解率高一项非对照、开放性研究，纳入25例环孢素A抵抗型或依赖型特发性FSGS患者，接受他克莫司联合强的松治疗：他克莫司起始剂量0.15mg/kg/d，分2次服用。目标浓度5~10ng/ml。治疗6个月后，完全缓解的患者按照1mg/周逐渐减量至控制病情。如果蛋白尿复发，再次采用同样治疗方案。若第二治疗阶段蛋白尿部分或完全缓解，他克莫司维持治疗1年SegarraA,etal.NephrolDialTransplant.2002Apr;17(4):655-62.缓解率（6个月）完全缓解（%）部分缓解（%）平均缓解时间（d）CsA依赖型（n=5）100112±24CsA继发抵抗型（n=7）42.828.5112±24CsA原发抵抗型（n=13）15.3112±24他克莫司治疗6个月的总缓解率为48%血清白蛋白(g/dL)月他克莫司联合激素显著降低蛋白尿水平尿蛋白水平(g/d)月他克莫司联合激素显著改善激素抵抗型FSGS蛋白尿和血清白蛋白LiFan,etal.IntUrolNephrol.2012Jun9.[Epubaheadofprint]治疗6个月和12个月后的尿蛋白和血清白蛋白相比基线均显著改善（P0.001）前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗：他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml他克莫司联合激素治疗激素抵抗型FSGS缓解率高LiFan,etal.IntUrolNephrol.2012Jun9.[Epubaheadofprint]前瞻性、多中心研究，纳入24例激素抵抗型肾病综合征患者，其中FSGS患者7例，其余为MCD、MsPGN、IgAN、MPGN。给予他克莫司+强的松治疗：他克莫司：前6个月目标浓度5-10ng/ml，后6个月目标浓度4-6ng/ml他克莫司治疗12个月的缓解率(%)N=7D血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：在理论上和实践中治疗FSGS都获得良好的效果，其机制是：①减缓肾小球硬化的进展速度；②降低发生肾功能不全的危险性，使蛋白尿在1～3g/d的患者发生肾功能不全的危险性（血肌酐值倍增）下降＞50%，蛋白尿超过3g/d者危险性下降＞65%；③降低蛋白尿，减少尿蛋白＞45%；④降低血压，避免高血压带来肾脏进一步损害。成人原发性局灶节段性肾小球硬化E降脂治疗：脂质代谢异常参与本病的发病过程，降脂治疗可干预FSGS病程，达到延缓肾小球硬化和疾病进展之目的。血脂恢复正常也降低冠心病、脑血管疾病的危险性。F抗凝、抗血栓：改变肾小球局部高凝状态，可能影响凝血机制介导的肾小球硬化，从而减缓本病进展。同时对肾病综合征患者的血栓栓塞性并发症有防治作用。成人原发性局灶节段性肾小球硬化G血浆置换和免疫吸附：有报道在应用免疫抑制剂的同时，采用血浆置换能有效缓解那些治疗反应差、快速进展至终末期肾功能衰竭、肾移植后复发的青年FSGS患者（可能与循环因子相关）的临床症状。停止血浆置换再次复发者，重复血浆置换治疗仍能使病情改善。此外，难治性FSGS患者亦可采用葡萄球菌蛋白A免疫吸附柱进行免疫吸附治疗。FSGS患者在接受肾移植后短期内即可复发，有人提出FSGS的复发率高达50～100%，甚至在移植后即刻疾病就可复发。FSGS的复发可能与体内循环因子相关。成人原发性局灶节段性肾小球硬化总结