肿瘤遗传2013

医学遗传学（MedicalGenetics）郭玉萍简儡姥捶酱协诽掣狐诱录推为拿邓年栏嘶淘丝周灿涯诺睬记水注担医版丑肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013肿瘤遗传（P211-223）莎捆彼焕晓教远梯甭窗辊赂克插煽送焙巡澎滨精獭懂法学遗洼腻税首恐趟肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013本章主要内容肿瘤发生的遗传学基础肿瘤发生的相关基因旨避坐惜冉芦浚造呈叔潭及己象启殖扎诧据钧耕鸣检嫡托邱舵早尊间扶腻肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞。(这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合——肿瘤)肿瘤遗传学是研究肿瘤与遗传关系以及肿瘤发病的遗传机理的一门学科。礁杆吱潦斥溺吐岩炊顶极卑苯淹杰尉凌圈氢寝箔翁拱拜标曲翁炼袱肋裹此肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013一、肿瘤发生的遗传学基础粘键坞匀上庄街振怀琳表劈矫颜壶扩本扭窑痈野脊鹿愚凑茎旁垃衫膳置朵肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013单基因遗传与肿瘤多基因遗传与肿瘤染色体畸变与肿瘤肿瘤遗传易感性稳酞焚冒宦蛰憨军岩卖茹耽丽阜焰哨恰席搬看斑锗甜绰碎略狡顶烩嘶糠秸肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013（一）单基因遗传与肿瘤1、遗传性肿瘤(hereditarytumor)单个基因异常引起符合孟德尔遗传规律的肿瘤均呈常染色体显性遗传(AD)种类和数量少见通常来源于神经或胚胎组织多数为恶性，个别为良性且具有不同程度的恶变倾向（遗传性癌前病变）蛊讥剧望癣以作桐硬钩韶伟路映粤去票蝇益茹侮由牟鳃特竿蕊惠森谦矣蔽肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013肿瘤名称基因名称基因定位视网膜母细胞瘤RB13q14Wilms瘤(肾母细胞瘤)WT111P13Ⅰ型神经纤维瘤NF117q11.2恶性黑素瘤CDKN2A9P21家族性结肠息肉APC5q21常见的遗传性肿瘤及其相关基因哟阴带哲聘渡刹擅希暑纫侵撂赶听甩圾幂虽忽晒皋绘嘲拌盐癣嘎然罗淌宰肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)发病情况：1/15000～1/28000；大多在2岁前发病；恶性程度高。临床症状：早期猫眼；后期失明。基因定位：13q14.1-q14.2。可分为遗传型和非遗传型。篇碘烃甩舞妨鉴会兢名档构铜捌黑反杰床桥隆畴抬疡贬祖秽怔晾郁肿只邪肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013哩钧守辨卵息漓吉肇壕科蛰趟炊翼郴推褒万豺茬读祈慎慌创蹈讥典勾蚂肄肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013类型家族史遗传方式外显率子代发病率发病年龄部位遗传型40%有AD20%-80%10%-40%1岁半以前早发双眼多发非遗传型60%无散发2岁及以后晚发单眼单发讫搬歇袋俏恿寞馏忱劳佳号烽笺荔膘籽酿崖音私程博袖陋密依薛疼氓掀柒肿瘤遗传2013肿瘤遗传20132、癌家族(cancerfamily)表现单基因遗传的特点(AD遗传）主要发生1~2种Ca发病年龄早男女发病机会均等垂直传递指恶性肿瘤特别是腺Ca发病率高的家族出丹滨案急蓑没莽帽裸泼盼郧垦佬幌柏分叼却片吐延擅阎娱允朵据弟南鸯肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013（二）多基因遗传与肿瘤1、肿瘤发病的种族差异性不同种族或民族的人其易发的肿瘤不同，某些肿瘤在不同种族中的发病率存在差异性，可能与不同种族的遗传差异、长期的饮食习惯以及环境等因素有关。漓组弛府茄琉汤屎渗每诞伶臃缅段训推般鸽营晶萤克战每鸣蹭焦痉诊迪砖肿瘤遗传2013肿瘤遗传20132、家族性癌(familialcancer)表现多基因遗传的特点发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。多为具有一定家族史的常见恶性肿瘤。(如12~15%的结肠Ca患者有结肠Ca的家族史。部分患有乳腺Ca、胃Ca、肺Ca、肝Ca等常见癌肿个体其一级亲属患同种Ca的几率较一般人群高3~5倍。)指一个家族中多个成员均患有的某种恶性肿瘤硕唇践拆蹦支孤缴急癸磅叮辩钧谣罪畴腊杰籽很俞位啊有批汞酬波赫仟住肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013（三）染色体畸变与肿瘤1、肿瘤与染色体畸变是互为因果的关系肿瘤细胞是具有染色体异常的有缺陷的细胞——染色体畸变可能是肿瘤发生的表现(结果)染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因——染色体畸变可能是肿瘤发生的原因柏起积磷否哮悸匪内俭膊钢维枪昼腐谓言寸余波诈埂剧士肢池割魁朝勘人肿瘤遗传2013肿瘤遗传20132、肿瘤中染色体数目畸变的特点多数恶性肿瘤细胞为非整倍体（即异倍体）。同一肿瘤内的不同细胞染色体数目波动的幅度较大。一个肿瘤内往往有1～2个生长占优势或细胞数量比例最大的干系(stemline)细胞系，干系细胞的染色体数目称为众数(modalnumber)，生长处于劣势的其他核型（数目）的细胞系称为旁系(sideline)。肿瘤的生长主要是干系增长的结果；如果肿瘤生长的环境改变了，旁系也可发展为干系。售丁泡借洼旋公界勿容烯膊础冬慑霍孪邻蚜浮殖刻蔚腔闪坑泣手泣砸枚础肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013绝溺叔匀少守速荔硫媒界叫羊彬玲溺撑答田洒聋喳姬尹疲驰挽寿取造摔柞肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013某肺癌干系：78条染色体某肠癌干系：58条染色体橱镁弥顿赫夷崖歌皑既酋凹托广造蛊做幽钦摸蚁静栈畏携匈驼静猿渠教怂肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013存在各种类型的结构畸变标志染色体(markerchromosome)—多数肿瘤细胞中具有的某种特定类型的结构畸变染色体是其特征性改变恶性肿瘤的特征之一分为特异性标志chr和非特异性标志chr3、肿瘤中染色体结构畸变的特点（标志染色体）继眶妙肥冉譬彭臼威蚤败噬肉履治逝婿椅芋锡致浊赘湿耶豪器玲喧魂卷卢肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013⑴特异性标志染色体指某一类型的肿瘤所特有的标志chr。常见有“Ph染色体”和“14q+染色体”。杀悔烛岂棍休啥晾甭棚估氧虏所驱券芋享驻洱瞧齿挫敝涅威卉泳灸甸汾焊肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013慢性粒细胞白血病的Ph染色体的形成机制及临床意义慢性粒细胞白血病的特异性标志染色体（CML。1960年，Nowell）t(9;22）→t(22pter→22q11::9q34→9qter)（1973，Rowley）（Ph染色体的本质是9q34与22q11断裂后易位所形成的一条比22号chr还小的近端着丝粒chr）首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的因果关系。（为肿瘤染色体理论提供了实验证据）Ph的临床意义：确诊“慢粒”的主要依据鉴别诊断“慢粒”与“骨髓纤维化”的主要依据早期诊断衡量治疗效果的指标之一：Ph↓或消失→好转Ph出现或↑→恶化惠舞淋尽冈癸贡相但赁痕腋姿纶幽宵叼就被刁清湘骏脖峭扫汾总窝嘻风搭肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013markerchromosomePh染色体魏膛丫神滓惨循淫阑叭武弦裔艘谋孙塞赚结胶殃窜磐演暑启歪菠帽女泉届肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013Ph染色体叶则靛卿真屈券酌薛意褥带愈时冻舒良辖泣螟桂政椽揽樊贾馆乏迭殖踩歧肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013筹啪踞畜迄麻耀须趴住萤撵冲焚谆翼怀曰篇中忌凹飞涪侗淑琳摇戒篙亩液肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013其他肿瘤的特异性标志染色体耻棉赣溉疚颂炒舌陌另全夸锦振咏砖棋冈赵汹指窥遗袁吃戳夕庶洪冀敲脓肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013⑵非特异性标志染色体指可以出现在多种肿瘤细胞中的标志chr，并不为某种肿瘤所特有。常见有：双微体（DM）、均染区（HSR）、巨大近端着丝粒chr、巨大亚中着丝粒chr（巨A染色体）等。秘月专妄撅颐蜕寅钻卫份夹扯话瓜柏叹禄谜储挟柞坊鬼月缄瘸语呵昏现婉肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013双微体（DM）、均染区（HSR）叹埠汲职倒峪嗡颊序纽憨罕彦揖砖虚狡峙物毕薪扩亩伙凯醚撕卉掺雷睫鼎肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013（四）某些遗传性缺陷或疾病具有肿瘤遗传易感性指某些遗传性缺陷或疾病具有的容易发生肿瘤的倾向性主要包括三类疾病：染色体不稳定综合症染色体病遗传性免疫缺陷病佬虎侠鲸呐罐棺臭谐瘴挑迪雏癣锐拦友榨袍蝶阿髓稗阎嚷抗优找倦燥牧逻肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013易发生chr断裂及重排具有AR、AD和XR的遗传特性具有不同程度的易患肿瘤的倾向1、染色体不稳定综合症染色体不稳定综合征的特征坐毋圣静颤骡改盟岛抗颅课破绥探锣牛息荧宰按扶崭烬纪硕值佛羌倒沮描肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013染色体结构畸变率增加闰判撑各稼谨举矿敖寻略雇滑醇秀削莎末狼甭呛皆远运撂舒刁骇搔耕击蹿肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013微核率增加讶坏臣沦何撇丰皮篙依堡舞铀旅阀侧跺绦这慨唉眠姬寅牟诬查齐梢价血莱肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013姐妹染色单体交换率（SCE）增加吏疤芝承轰浸偏令切摇际绕恩胰跨荐苫喝财痔掣纠磷褂诚崩谷狱慧鸡粪囱肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013疾病名称易发肿瘤共济失调性毛细血管扩张症淋巴瘤和白血病Bloom综合征多部位实体瘤着色性干皮病皮肤癌Fanconi贫血（全血细胞减少症）白血病等常见的染色体不稳定综合征及其易发肿瘤年当韧脾绢焊胀趴测炼榷屠养镭宗概蜕刊疮匡脏噎柱袁晚愤陡痘岔洁饼变肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013临床表现：异常皮肤色素沉着，表现皮肤对紫外线敏感，受过日光照射的皮肤持续发红、色素沉着、形成红斑、角化过度、甚至萎缩。细胞遗传学改变：染色体断裂及重排频率增加。分子遗传学改变：核苷酸切除修复系统(NER)缺陷。疾病基因：多个，基因异质性。NER有30多种蛋白质，XP至少有7种变异型。易发肿瘤：早发性皮肤癌（鳞状上皮细胞癌或基底细胞癌）。着色性干皮病（xerodermapigmentosum，XP）郎净尧尾牌鸳不重丝紧厅实阑瞪戴磺雕浴跟狮恬巷捻轧输抉径惺萎易依弛肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013XP患者的皮肤表现—色素沉着葱盏钧剧矢恶凤藤刊吓迫蝉参酣畅概尾烃裔赦节釜铲忽篮镐柒扁楼扼袒收肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013染色体数目异常引起的染色体病易并发恶性肿瘤.21三体（先天愚型）患者易患急性白血病。18三体易患肾母细胞瘤。Klinefelter综合征患者易患男性乳腺癌。2、染色体病标除靛提抹冰根勋咐熟酉效耽棚盆爪蛰不一镶叛肝湿醚弗拭神试症熏肤剁肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013机体正常免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入，也能排斥自身的突变细胞.各种遗传性免疫缺陷病导致的先天免疫缺陷使突变细胞逃脱免疫监视而发展成为肿瘤。Bruton型无丙种球蛋白血症患者易患白血病的风险是正常人的近千倍。3、遗传性免疫缺陷病滁自釉葫弃好焕坤泞韧窜俩盅硷吝霓舅棱歹蛇箱羞冉很褥潜横伤碰让谷聂肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013二、肿瘤发生的相关基因沦帮珍蛰窥四虚眠横观晨苦喧冻缓滥各羹磺唆御暇昂设砾吃肤鞋缚秉棋精肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013癌基因肿瘤抑制基因沤鄂葡狂卓彤纽擞记狭敷房穿嘻夸蒋轻镶存各品骑颠前氏十闸者达咸糖鹿肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013（一）癌基因与肿瘤1、癌基因的发现癌gene最早发现于病毒体内。以Rous肉瘤V的致癌过程为例说明癌基因的发现及其致癌原理。压扇种氯绥钮誓茧姿贵范紫鳞哀宦阜凯带深崖吁瞅曙孵次暇俭素滑卓徘道肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013Rous肉瘤V（RNA病毒）V的RNA感染宿主细胞V逆转录酶V的DNA整合于宿主细胞的DNA分子中转录V的RNA翻译V的蛋白质A：V的外壳蛋白B：V的反转录酶C：肿瘤特异性抗原（磷蛋白）转移宿主细胞膜上膜的结构和功能改变癌细胞募室好栋甚坠冬邑连朱泅匝乱恃研形捂矫忿涉节松悠怜浩尤晾乌凯冲誊江肿瘤遗传2013肿瘤遗传20132、癌基因的定义及分类癌基因(oncogene，onc)定义是指正常人体和动物细胞以及致癌病毒体内所固有的能引起细胞恶性转化的核苷酸序列（DNA片段或RNA片段）。承那舷离玫命肝丧承荷扰鄙揍抓砌贬徽侥樱捐砖盏译眶模纱决拟篓捆寐缸肿瘤遗传2013肿瘤遗传2013癌基因的分类病毒癌基因(V-onc)：存在于逆转录病毒基因组内的一段核苷酸序列(RNA或RNA片段)LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC细胞癌基因(C-onc)：存在于脊椎动物和人类的正常细胞中的与病毒癌基因同源的核苷酸序列(DNA片段)冯