治疗药物监测

治疗药物监测安徽省立医院药剂科目录理论与方法流程与要点回顾与展望治疗药物监测－理论与方法定义治疗药物监测（TherapeuticDrugMornitoring，TDM）又称临床药动学监测（clinicalpharmacokineticmonitoring,CPM），是指根据药动学原理，采用现代分析手段，对血液和其他体液中的药物浓度进行测定并取得有关参数，为临床用药科学化、个体化、合理化提供依据，从而提高药物疗效，避免药物中毒反应。——《实验诊断学》DefinitionsofTherapeuticDrugMonitoring-IATDMCTProposedbyStandardsofLaboratoryPracticeCommittee,2003ApprovedbyExecutiveCommittee,2004AmendedbyIATDMCTExecutiveCommittee,2011-Therapeuticdrugmonitoringisdefinedas“themeasurementmadeinthelaboratoryofaparameterthat,withappropriateinterpretation,willdirectlyinfluenceprescribingprocedures”.Commonlythemeasurementisinabiologicmatrixofaprescribedxenobiotic,butitmayalsobeofanendogenouscompoundprescribedasreplacementtherapyinanindividualwhoisphysiologicallyorpathologicallydeficientinthatcompoundTDMisamulti-disciplinaryclinicalspecialtyaimedatimprovingpatientcarebyindividuallyadjustingthedoseofdrugsforwhichclinicalexperienceorclinicaltrialshaveshownitimprovedoutcomeinthegeneralorspecialpopulations.Itcanbebasedonapriorpharmacogenetic,demographicandclinicalinformation,and/orontheaposteriormeasurementofbloodconcentrationsofdrugs(pharmacokineticmonitoring)and/orbiomarkers(pharmacodynamicmonitoring)aprioriTDM:consistsofdeterminingtheinitialdoseregimentobegiventoapatient,basedonclinicalendpointandonestablishedpopulationpharmacokinetic-pharmocodynamic(PK/PD)relationships.Theserelationshipshelptoidentifysub-populationsofpatientswithdifferentdosagerequirements,byutilizingdemographicdata,clinicalfindings,clinicalchemistryresults,and/or,whenappropriate,pharmacogeneticcharacteristics.aposterioriTDM:includespre-analytical,analyticalandpost-analyticalphases,eachwiththesameimportance;ismostoftenbasedonthespecific,accurate,preciseandtimelydeterminationsoftheactiveand/ortoxicformsofdrugsinbiologicalsamplescollectedattheappropriatetimesinthecorrectcontainers(PKmonitoring),ORcanemploythemeasurementofbiomarkersasasurrogateorend-pointmarkersofeffect(PDmonitoring)e.g.concentrationofanendrogenouscompound,enzymaticactivity,geneexpression,etc.eitherasacomplementtoPKmonitoringorasthemainTDMtool;requiresinterpretationoftheresults,takingintoaccountpre-analyticalconditions,clinicalinformationandtheclinicalefficiencyofthecurrentdosageregimen;thiscaninvolvePK-PDmodeling;canpotentiallybenefitfrompopulationPK/PDapproachespossiblycombinedwithindividualpharmacokineticforecastingtechniques,orpharmacogeneticdata.TDM的理论及实践基础对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。直接测定受体部位的浓度是一件很困难的事，目前尚难以做到。血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡。血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。实践中发现，许多药物的疗效或不良反应与血药浓度相关性明显高于与药物剂量相关的程度。AUC(Css,av之上）AUC(Css,av之下）给药间隔时间（h)AUCssAUC(单剂量)AUC(1,t)小时浓度Css,maxCss,min人体对药物的处置及反应性的差异导致药物对人体的作用存在着相当大的个体差异，按常规剂量给药时，有些人效果很弱或无效，而另一些人则可能出现毒性反应。药动学个体差异的存在是实施TDM的前提——F.BengtssonTherDrugMonit,2004,26(2):145-15TDM的应用范围比较窄血药浓度只是药效的间接指标,本质也是一种生物标志物（biomarker）；有客观而简便的药物效应指标时，就不必进行血药浓度测定（降糖、降压、降温）；良好的临床效应指标总是优于血药浓度指标；绝大多数临床常用药物都不必进行TDM。需要进行TDM的情况治疗指数低，有效血药浓度范围窄；药物动力学个体差异显著或具有非线性药动学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；怀疑药物中毒，而中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的；治疗失败会带来严重后果者，如抗排异药；患有心、肝、肾和胃肠道脏器疾患，影响药物体内代谢者；长期用药依从性差的患者，确定是否按医嘱用药。TDM的临床价值——Ju-SeopKang,Min-HoLee.KoreanJInternMed2009;24:1-10最有可能从TDM中获益的情况没有可靠的临床证据进行疗效或毒性反应的评价，血药浓度是唯一的或最重要的药效评价指标；血药浓度与治疗效果或毒性反应的相关性良好；治疗指数很低；在体内主要以原形存在，较少代谢为活性代谢物。实施TDM的必备条件确切的量效关系，即血药浓度与临床效果（疗效或不良反应）有良好相关性；明确的有效血药浓度范围（窄治疗窗）；灵敏可靠，质量可控的血药浓度测定方法；要有明确的监测目的。目前临床常规实施TDM的主要药物免疫抑制剂：环孢素(CsA)、他克莫司(FK506)、霉酚酸酯(MMF)等；抗癫痫药：丙戊酸、苯妥英、卡马西平等；抗菌药物：糖肽类（如万古霉素）、氨基糖苷类；抗肿瘤药：甲氨蝶呤（MTX）；抗逆转录病毒药：方法：人体生物样本的概念生物样本是指来自健康受试者或患者的全血、血浆、血清、尿液、唾液等。具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多、个体差异大等特点。干扰物质包括激素、维生素、胆红素等内源性物质，以及残留的衍生化试剂、药物代谢产物、联合使用的其他药物等。生物样本定量分析常用方法色谱法可完成90%药物的浓度分析HPLC,LC-MS,LC-MS/MS,GC,GC-MS免疫学方法主要用于蛋白质和多肽类药物放免法（RIA）、酶免法（EMIT,ELISA，CMIA）、荧光偏振免疫法（FPIA）。微生物学方法主要用于抗菌药物监测生物样本测定方法的选择借鉴文献方法，综合考虑多方面因素待测药物的化学结构、理化性质、体内处置过程生物介质和预期的浓度范围实验室具备的条件，能够使用的仪器设备优先选择色谱法建立色谱法应考虑的内容色谱条件的选择色谱柱类型常用C18柱流动相的组成及流速检测波长柱温样品处理方法萃取、沉淀建立一种有效方法的基本原则准确记录标准的操作步骤;对每一步骤进行研究，确定环境、介质、材料、程序变化等对方法的影响程度.为保证测定结果的准确性和可靠性需对分析方法的效能指标进行测定，测定的全过程就叫分析方法的验证（validationofanalyticalmethods）效能指标也叫方法学验证参数专属性（特异性）标准曲线和线性范围精密度和准确度定量下限样品稳定性和提取回收率专属性（特异性、选择性）指在样本中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准确、专一地测定待分析物的能力。色谱分析中方法的专属性是指待测成分的色谱峰与其他成分的色谱峰之间达到基线分离。必须提供证据，证明所测物质是待测药品的原型或特定活性代谢物，内源性物质、其他代谢产物等不得干扰对样品的测定。一般通过分析空白样品来确定内源性物质等是否对测定方法产生干扰。在空白样品中加入合并应用的药物时，其浓度应尽可能达到临床样品的高限。提供的色谱图至少应包括空白生物样品色谱图空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）用药后生物样品色谱图标准曲线和线性范围通过制作标准曲线来验证测定方法的线性，并将其作为待测样品（包括质控样品）的定量尺度。根据所测物质的浓度与仪器响应值之间的关系，用回归分析的方法获得标准曲线。标准曲线的高低浓度范围为线性范围，线性范围内测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。必须用至少6个浓度建立标准曲线，最高浓度是最低浓度的50～500倍标准曲线不包括零点。如果实验要求的浓度范围跨度很大，可建立两条头尾相互重叠的标准曲线；必须使用与待测样品相同的生物介质；线性范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度；应提供标准曲线的线性方程和相关系数，要求相关系数大于0.99。精密度与准确度（precisionandaccuracy）精密度是指在确定的分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测量值的分散程度。一般用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）来考察方法的精密度。要求RSD应小于15%，在定量下限（LLOQ）附近应小于20%。考察方法精密度时应自同一均匀样品多次取样，每份样品从样品制备开始到得到分析结果应独立完成。准确度是指在确定的分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，反映分析方法测量值的正确性。重复测定已知浓度待测物样品可获得准确度。通常以回收率为指标评价分析方法的准确度，一般应在85%～115%范围内，定量下线附近应在80%～120%范围内。理想的回收率是95%～10