外周神经系统药物

外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs内容包括：第一节拟胆碱药第二节抗胆碱药第三节拟肾上腺素药第四节组胺H1受体拮抗剂第五节局部麻醉药第一节拟胆碱药CholinergicDrugs乙酰胆碱的作用乙酰胆碱(Acetylcholine，Ach)化学递质–绝大多数传出神经纤维递质8乙酰胆碱的生物合成9胆碱受体毒蕈碱型受体(M受体:M1，M2，M3，M4，M5)烟碱型受体(N受体:N1，N2)乙酰胆碱受体的分类10M受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（Muscarine）较敏感。位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上心脏活动抑制(M2)，平滑肌收缩(M3)腺体分泌增加(M1、M3)瞳孔缩小(M3)老年痴呆(M1)11N受体（烟碱型受体）对烟碱（Nicotine）比较敏感。-位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上。N1受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。12胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药抗胆碱药作用于胆碱受体乙酰胆碱酯酶13本节要点掌握拟胆碱药的分类掌握溴新斯的明的结构、作用特点了解抗老年痴呆药拟胆碱药CholinergicDrugs14拟胆碱药分类M受体激动剂直接拟胆碱药：N受体激动剂尚无临床使用价值间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂人工合成天然生物碱可逆的不可逆的一、M受体激动剂MUSCARINERECEPTORAGONISTS乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-受体和N-受体产生M样作用及N样作用1516乙酰胆碱（ACh）特点：无临床实用价值，却有十分重要的生理作用选择性不高生物利用度极低极易被水解–在胃部酸水解–在血液化学或胆碱酯酶水解一）人工合成的乙酰胆碱类似物名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine(b-甲基，M样作用相似，N样作用大大减弱)口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留一）人工合成的乙酰胆碱类似物18二）生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼槟榔碱Arecoline驱绦虫药站诺美玲xanomelineAD症毛果芸香碱，Pilocarpine，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳。用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼。二）生物碱类M受体激动剂20胆碱酯类M受体激动剂的构效关系季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基基本药效模型21胆碱酯类M受体激动剂的构效关系五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定22胆碱酯类M受体激动剂的构效关系“五原子规则”活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性–（H－C－C－O－C－C－N）23抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂间接拟胆碱药治疗重症肌无力和青光眼新近用于抗老年性痴呆二、乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐25溴新斯的明NeostigmineBromide溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。典型药物26溴新斯的明的发现——对毒扁豆碱的结构简化第一个用于临床的抗胆碱酯酶药选择性↓，毒性↑，中枢副作用典型药物溴新斯的明结构特点中枢作用↓，稳定性↑典型药物29离子结合位点酯结合位点+NNHHisOHSerNOO-OOGlud+d-酯结合位点离子结合位点Neostigmine作用机制：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂30乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHACh-AChE可逆复合物NHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CO广义碱催化乙酰化酶的水解N+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3O乙酰化酶失活NHNHis-OCGluOSerOH游离酶复活酶的复能几十毫秒用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；几十分钟几十毫秒Neostigmine作用机制32二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制有机磷毒剂•使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高•引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂军用毒气：塔朋沙林2013年8月，在叙利亚大马士革再一次发生沙林毒气事件，造成约1300左右人员的死亡，联合国已派出叙利亚沙林毒气事件调查小组前往调查事故原因。两伊战争中，伊拉克军队使用了沙林毒气，造成伊朗军队伤亡2700人，其中1700多人死亡。梭曼发明人：理查德·库恩（RichardKuhn）1938年诺贝尔化学奖得主不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂弗里茨·哈伯，德国化学家（1868-1934）1.19岁就破格被德国皇家工业大学授于博士学位2.1909年，成为第一个从空气中制造出氨的科学家，使人类从此摆脱了依靠天然氮肥的被动局面，加速了世界农业的发展3.1918年诺贝尔化学奖4.第一次世界大战中，哈伯担任化学兵工厂厂长时负责研制、生产氯气、芥子气等毒气，并使用于战争之中，造成近百万人伤亡。“在和平时期，一个科学家是属于全世界的，但是，在战争时期，他是属于他的国家的。”5.哈伯的妻子伊美娃也以自杀的方式以示抗议。二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂美曲膦酯Metrifonate敌敌畏Dichlorvos，DDVP不可逆杀虫剂、神经毒剂二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂杀虫剂、神经毒剂胆碱酯酶复活药解磷定37二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶复活药解毒机制解磷定三、非经典的抗胆碱酯酶药——抗AD药NNH2N(CH3)2CH3ONOH3CCH3OCH3OCH3ON他克林Tacrine，1993多奈哌齐Donepezil，1997卡巴拉汀，2000RivastigmineAD——阿尔茨海默病，老年痴呆NOHCH3OOCH3H3CCH3HNONH2加兰他敏Galantamine石杉碱甲HuperzineA三、非经典的抗胆碱酯酶药——抗AD药40下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：A季铵氮原子为活性必须B在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增加，活性迅速下降C乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强D季铵氮原子上以甲基取代为最好E亚乙基桥上烷基取代不影响活性下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是A.Neostigminebromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要一定时间B.Neostigminebromide结构中N,N-二甲氨基甲酸酯较physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定C.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂D.经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆第二节抗胆碱药AnticholinergicDrugs43第二节抗胆碱药•作用----阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用•治疗----胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态本节要点抗胆碱类药物的分类和作用重点药物硫酸阿托品结构、性质、作用、构效及中枢作用比较软药苯磺酸阿曲库铵抗胆碱药分类按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性M受体拮抗剂解痉药N1受体拮抗剂（神经节阻断剂)降压药N2受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂)肌松药可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体–抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）–散大瞳孔–加速心律–松弛支气管和胃肠道平滑肌等一、M受体拮抗剂MuscarinicReceptorAntagonists分类：生物碱类硫酸阿托品，东莨菪碱合成类溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索一、M受体拮抗剂MuscarinicReceptorAntagonists47一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂历史悠久的药物（毒物）–颠茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀罗(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)48NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱AnisodineNOOCH3OHOOH一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂结构和命名-(羟甲基)乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物N12345678典型药物硫酸阿托品AtropineSulphate50结构特点：N12345678莨菪烷(Tropane)骨架莨菪醇的构象莨菪酸莨菪碱外消旋体莨菪烷典型药物硫酸阿托品AtropineSulphate51硫酸阿托品ATROPINESULPHATEN12345678莨菪烷(Tropane)3α位羟基莨菪醇（托品）(endo-)3β位羟基伪莨菪醇(exo-)莨菪醇典型药物52硫酸阿托品ATROPINESULPHATE莨菪酸(托品酸，Tropicacid)α-羟甲基苯乙酸天然的(-)-莨菪酸为S-构型莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化托品酸典型药物53莨菪碱,即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯Atropine是莨菪碱的外消旋体抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱(-)-莨菪碱典型药物硫酸阿托品AtropineSulphateS-(-)-莨菪碱54A以左旋体供药用B分子中无手性中心，无旋光活性C分子中有手性中心，但因有对称因素为内消旋，无旋光活性D为左旋莨菪碱的外消旋体EAtropine水解产生莨菪醇和消旋托品酸下列哪些叙述与Atropine相符551叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色2酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸阿托品理化性质典型药物56作用临床用于散瞳平滑肌痉挛导致的内脏绞痛有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等由于药理作用广泛常引起多种不良反应硫酸阿托品AtropineSulphate典型药物57Atropine缺点具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用对M1和M2受体都有作用做成季铵盐难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用Atropine早年的结构改造58Atropine的结构改造产物R=-CH3溴甲阿托品　AtropineMethobromide，胃肠道R=-CH(CH3)2异丙托溴铵　IpratropiumBromide，支气管后马托品Homatropine眼科.Br-N+OOHOH3CRNCH3OOHO59Atropine类似物甲溴东莨菪碱.HBr.3H2ONOOHOO氢溴酸东莨菪碱N+OOHOOCH3.Br-.HBrNOOHOHO氢溴酸山莨菪碱NOOOHOOH.HBr氢溴酸樟柳碱氢溴酸山莨菪碱654-1天然品654-2人工合成消旋品Atropine类似物61中枢作用结构与中枢作用的关系NOOHOCH3ONOOHOCH3NCH3OOHOHO东莨菪碱Atropine山莨菪碱极性与血脑屏障氧桥→亲脂性↑→中枢作用↑羟基→极性↑→中枢作用↓构效关系6,7位氧桥使中枢作用增强；6位羟基使中枢作用减弱；结构与中枢作用的关系63二）合成M受体拮抗剂CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成M受体拮抗剂的结构通式由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能乙酰胆碱64合成M受体拮抗剂的构效关系苯环或碳环CR1R3R2X(C)nN+R4R5n=2酯基醚也可去掉-H-O