2019年脑卒中规范化培训课件1.2018卒中进展回眸

回眸20182019年04月--------卒中领域十大进展PAGE:01PAGE:02综合性别和年龄评估2016年全球人群卒中终生风险在2016年，≥25岁的人群卒中终生风险为24.9%，不同区域和国家之间存在差异。在21个GBD区域中，东亚风险最高，其次为中欧和东欧。中国人群总体的终身卒中风险和男性的风险分别高达39.3%和41.1%，在同项比较中均居于全球首位。将各国按照社会人口地理指数（SDI）进行区分，中-高指数国家居民的卒中终身风险最高，达31.3%，其次是中等指数国家（29.3%），高指数和低指数国家居民的卒中终身风险分别为23.5%和13.2%。全球卒中终身风险：难以承受之痛卒中防治工作任重道远全球卒中风险排行榜PAGE:032016年全球各区域人群卒中终生风险以及1990~2016年男女卒中终生风险的变化全球人群卒中的终生风险，从1990年的22.8%上升至2016年的24.9%，相对增加了8.9%。在全球不同区域，卒中终身风险的变化呈两级分化趋势。卒中终身风险增幅最大的是撒哈拉以南的东西部非洲地区、北非、中东部欧洲、东亚、南亚和东南亚地区。而中亚、拉丁美洲南部和热带地区、高收入亚太地区和撒哈拉以南非洲地区的风险在同一时期大幅下降。与全球经济发展情况趋势相同。全球卒中终身风险：难以承受之痛卒中防治工作任重道远2016年与1990年的卒中终身风险对比PAGE:04卒中基因研究：大队列合作的魅力2018年，NATUREGENETIC杂志发表了一项在超过52万人的队列进行的研究，纳入了29项大规模研究的数据，通过全基因组关联分析（GWAS），该研究鉴定出了32个和卒中发病机制密切相关的基因，其中22个是既往未经报道的卒中相关的基因区域。这项研究通过鉴定新的卒中变异位点提示了既往未被深入研究的卒中机制，并且提出了进一步可靠的基因功能研究和实验随访的框架。这些发现是理解卒中的遗传基础方面的一个重大进步。PAGE:05卒中基因研究：大队列合作的魅力已知的和卒中相关的基因区域具备两个重要特点：与其他血管疾病相关基因相互重叠，证实了这些基因区域与其他血管病变共享遗传变异。这些基因区域与抗栓药物代谢的基因相互关联。这说明药物基因组与疾病的发病机制相互关联。卒中危险位点常常出现在抗血栓治疗的药物基因位点，对于卒中药物发现至关重要。PAGE:06缺血性卒中的再灌注治疗：拓宽的治疗窗口急性期的再灌注治疗是缺血性卒中早期治疗最重要的原则。2018年，两个大型研究进一步将时间窗从6小时突破至24小时。三项研究再灌注治疗的春天DAWN研究：DWI或CTP评估临床半暗带分诊觉醒卒中及迟发型卒中患者取栓治疗DEFUSE3研究：灌注图像下选择发病6-16小时卒中患者机械取栓研究WAKE-UP研究：针对醒后卒中患者基于MRI错配溶栓安全性及有效性研究静脉溶栓机械取栓有效性结局：90天mRS评分和神经功能独立（mRS≤2）概率，取栓组都显著优于对照组。在各亚组分析中，也均与总的结果一致。安全性结局：24h的症状性颅内出血和90天任何原因所致的死亡，两组间没有显著差异。缺血性卒中的再灌注治疗：拓宽的治疗窗口DAWN研究：因此，对于发病距离最后正常时间6-24小时且伴有临床与影像不匹配（mismatch）的急性缺血性卒中患者，取栓术联合标准治疗相比标准治疗，改善其90天功能结局。PAGE:07有效性：与药物治疗组相比，取栓组患者随访90天后的改良Rankin量表评分显著改善；取栓组患者实现再灌注及再通者的比例均更高。安全性：与药物治疗组相比，取栓组患者症状性颅内出血发生率并无显著差异，死亡率有降低趋势。DEFUSE3研究对于大脑中动脉近段和颈内动脉梗死、并且组织还没有发生大面积梗死的发病6-16小时的缺血性卒中患者，血管内取栓治疗加上标准治疗与单纯标准治疗相比，有更好的功能结局。缺血性卒中的再灌注治疗：拓宽的治疗窗口PAGE:08DOWN和DEFUSE研究为拓宽血管内血栓切除术在卒中患者中应用的时间窗提供了最新证据支持。基于这两项研究结果，在2018年2月美国心脏病学学会更新的急性脑血管病治疗指南中对于机械取栓增加了新的推荐意见。缺血性卒中的再灌注治疗：拓宽的治疗窗口同时，这两个研究还给我们带来了对于急性期脑灌注评价手段的启示,即阳性结果的关键在于通过适宜的手段评估可挽救脑组织的存在。因此，指南中同样也更新了对于检查手段的推荐意见。PAGE:09表.WAKE-UP研究主要结局试验采用磁共振成像上弥散加权成像(DWI)-体衰减反转恢复序列(FLAIR)影像的不匹配作为存在可挽救脑组织的组织学标准。研究证实了对于未知症状发作时间的急性卒中患者DWI上表现为缺血性病变，而FLAIR相应区域无实质高信号的患者，和安慰剂相比，使用静脉溶栓能够为患者带来更好的功能预后。相应地，接受静脉溶栓的患者出血风险也有升高的趋势。缺血性卒中的再灌注治疗：拓宽的治疗窗口WAKE-UP研究PAGE:10新型t-PA用于卒中治疗：迟来的证据第三代组织型纤溶酶原激活剂替奈普酶(TNK-tPA）具有更长的半衰期和更强的纤维蛋白结合特异性，是近些年备受关注的新型溶栓药物，但能否应用于急性缺血性卒中的临床治疗，仍有需要临床试验的验证。PAGE:11EXTEND-IATNK研究纳入标准：颈内动脉、基底动脉或大脑中动脉闭塞的缺血性卒中患者；患者发病时间为0-4.5小时；卒中前改良Rankin评分（mRS）≤3分；无静脉溶栓禁忌证；新型t-PA用于卒中治疗：迟来的证据研究结果显示，与阿替普酶0.9mg/kg相比，替奈普酶0.25mg/kg静脉溶栓可以带来初始血管造影时更多的再灌注，并且安全性与阿替普酶相当，可以作为血管内治疗之前替代阿替普酶的有效药物。排除标准：严重卒中前残疾（mRS≥4）造影剂过敏随机化之前出现快速的神经学恢复PAGE:12图.EXTEND-IATNK研究主要结局既多项临床TNK实验宣告失败之后，EXTEND-IATNK研究的胜利大大增加了研究者对新型溶栓药物应用的信心。新型溶栓药物的临床应用将使院前急救更加便捷，给患者带来更多获益机会。新型t-PA用于卒中治疗：迟来的证据PAGE:13联合抗血小板治疗：并非多多益善纳入了313名发病3小时内，NIHSS评分在0-5分的患者，意在评价轻型卒中患者溶栓有效性；结果提示相比口服阿司匹林，静脉tPA溶栓治疗并不能改善轻型非致残性卒中的90天功能预后，并有更高的症状性颅内出血风险。本研究结果进一步支持溶栓治疗并不能使轻型、非致残性卒中患者的功能获益。PRISMS研究：POINT研究针对轻型卒中和高危TIA患者的双重抗血小板治疗；纳入发病12小时内的轻型卒中和高危TIA患者；评价阿司匹林联合氯吡格雷与单用阿司匹林相比的有效性和安全性。结果显示氯吡格雷+阿司匹林联合治疗的获益主要发生在前21天，超过了主要出血风险。针对轻型卒中和高危TIA患者的双重抗血小板的疗效于安全性的研究；纳入发病24小时内的轻型卒中和高危TIA的亚洲人群患者；氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗疗程为21天。结果显示与POINT研究同样的获益，且不增加主要出血。CHANCE研究PAGE:14联合抗血小板治疗：并非多多益善表.CHANCE研究与POINT研究设计比较抗血小板治疗选择问题上，POINT研究得到了与2013年CHANCE研究一致的结论。POINT研究结合CHANCE的结果一起考虑，显示当氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗疗程限制为21天，可最大化增加获益并减少风险。PAGE:15联合抗血小板治疗：并非多多益善POINT研究CHANCE研究新发卒中降低了26%降低了32%联合血管事件降低了25%降低了31%出血事件增加了2.32倍无增加POINT试验重现了5年前CHANCE的疗效结局，证实对于高危非致残性缺血性脑血管病早期使用双重抗血小板药物适合于亚洲人群，同样也适合欧美人群，这是改变全球指南的基础。PAGE:16在阿司匹林联合氯吡格雷治疗的基础上再增加抗血小板药物是否还能提高治疗效果？2018年发表了英国科学家发起TARDIS试验。研究结果提示强化抗血小板治疗未降低复发性卒中或TIA的发生率和严重程度，但是显著增加了严重出血的风险。不能把三联抗血小板作为常规的临床实践。联合抗血小板治疗：并非多多益善PAGE:17非致残性缺血性脑血管病：从证据到指南基于此项系统评价，BMJ同期发表了BMJ临床指南快速推荐意见，推荐对于急性轻型缺血性卒中或高危TIA患者，应在症状发作后24小时内尽快给予氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗，并且持续治疗10-21天。图.缺血性卒中/主要出血事件在双重抗血小板治疗和阿司匹林治疗时间-事件曲线循证医学（EBM）概念的提出者GordonGuyatt教授在BMJ上发表题为“评估氯吡格雷加阿司匹林双联抗血小板治疗对预防急性轻型缺血性卒中或TIA患者卒中复发和出血事件的有效性和安全性”系统评价和meta分析。系统评价共纳入3项研究，FASTER、CHANCE和POINT，共计10447名患者。研究的主要结论是：在双抗治疗开始后21天内，甚至可能10天内，停用双抗治疗可最大限度地提高治疗效益并最大限度地减少危害。PAGE:18两条快速推荐的核心证据来源于CHANCE研究：对于高危TIA和轻型缺血性卒中，建议在发病24小时内启用阿司匹林加氯吡格雷的双重抗血小板治疗；对于高危TIA和轻型缺血性卒中，建议双重抗血小板治疗的时间是10-21天，而不要超过21天。依据GRADE证据分级，1.双重抗血小板治疗可降低复发风险为高质量证据；2.21天以后继续双抗治疗不额外增加中重度出血为中等质量证据；3.21天以后继续双抗治疗额外增加中重度出血风险为高质量证据。非致残性缺血性脑血管病：从证据到指南PAGE:19原因不明的栓塞性卒中：机制和治疗难以确定图.主要有效性终点/严重出血在利伐沙班治疗和阿司匹林治疗的累计风险2014年由RobertG.Hart教授提出原因不明的栓塞性卒中（ESUS）的概念，栓子来源可能是源自低危/隐匿心脏来源，静脉来源的反常性栓塞或主动脉弓、颈动脉、脑动脉的非闭塞性斑块。并提出抗凝治疗在原因不明的栓塞性卒中二级预防中可能优于抗血小板治疗的假设。PAGE:20NEVIGATEESUS是一项事件驱动3期临床随机对照研究，在31个国家共459个分中心纳入了7213名患者；随机化入利伐沙班组（利伐沙班15mgQd+阿司匹林安慰剂）或阿司匹林组（阿司匹林100mgQd联合利伐沙班安慰剂）。既往研究显示利伐沙班（包括当前研究中使用的15mg/d剂量）可以有效预防房颤患者的卒中复发，而当前试验并未观察到利伐沙班可以降低缺血性卒中复发率/全身性栓塞发生率，提示未检测到的阵发性房颤可能不是复发性卒中的主要原因。NEVIGATEESUS试验原因不明的栓塞性卒中：机制和治疗难以确定PAGE:21纳入534例超声心动图诊断的卵圆孔未闭（PFO）患者；结果显示抗凝治疗可以减少一半患者卒中的复发。NEVIGATEESUS试验亚组分析：原因不明的栓塞性卒中：机制和治疗难以确定结合既往两项试验（PICSS和CLOSE）的系统分析，缺血性卒中预防复发倾向于抗凝治疗。需要进一步评价对于原因不明栓塞性卒中后发现合并卵圆孔未闭的患者到底是抗凝、抗血小板治疗或是PFO封堵治疗最能获益。PAGE:22脑出血的药物治疗：难以止住的终点自发性脑出血目前唯一能改善功能结局的干预措施是早期强化降压。在发病最初的几个小时内，1/3的脑出血患者有血肿扩大，且与预后不良相关。影像学标记如CTA“点征”是预测血肿扩大的可能标志；TICH-2试验旨在探讨颅内出血患者超急性期氨甲环酸治疗能否降低血肿扩大风险及改善患者预后。尽管氨甲环酸降低了血肿扩大、早期死亡和严重不良事件，90天功能状态在氨甲环酸和安慰剂组的脑出血患者没有显著性差异（图8）。事后亚组分析的结果提示，这可能是样本量和病人的选择造成的，仍需要进一步临床