卒中后癫痫的诊断与治疗

卒中后癫痫的诊断与治疗周东四川大学华西医院卒中后癫痫的流行病学约2－4％的卒中患者会发生癫痫卒中是成年人中症状性癫痫的主要原因，约达11％在青年人群，约1/3初次诊断痫性发作或癫痫与卒中相关约1/3的卒中后癫痫发生在老年人群卒中后痫性发作分类Earlyseizures(ES):目前界定不一，指发生在卒中后24小时、48小时、1周、2周、或者1月Lateseizures(LS):目前公认的界定是发生在卒中后2周一种特殊类型：卒中后癫痫持续状态卒中后痫性发作及癫痫危险因素卒中类型最近一项回顾性研究纳入6044例卒中患者，研究卒中后24小时内痫性发作及其影响因素,发现卒中后24小时内痫性发作总的发生率为3.1%在出血性卒中,年轻患者以及高Rankin评分的患者发生率相对更高,在ICH/SAH患者为8.4%，明显高于其他类型心源栓塞性缺血性卒中发生率高于其他类型缺血性卒中。卒中后24小时内痫性发作与卒中后1月内高死亡率相关。种族和缺血性卒中的位置不增加24小时内痫性发作的风险JerzyP.Szaflarski,AngelaY.Rackley,DawnO.Kleindorfer,JaneKhoury,DanielWoo,RosemaryMiller,KathleenAlwell,JosephP.Broderick,BrettM.Kissela(2008)Incidenceofseizuresintheacutephaseofstroke:Apopulation-basedstudy.Epilepsia49(6),974–981doi:10.1111/j.1528-1167.2007.01513.xBladinCF,AlexandrovAV,BellavanceA,etal.Seizuresafterstroke:aprospectivemulticenterstudy.ArchNeurol2000;57:1617–1622.另一项纳入2021例患者的大型前瞻性研究发现，出血性卒中，LS的发生风险为2.6%，而缺血性卒中为3.8%近期一个回顾性研究1428例患者，卒中后随访5年，发现卒中后癫痫发生风险在出血性卒中为12.8%，而脑梗死为2.7%脑静脉血栓形成患者发生癫痫的比率在5%和26.6%之间，而蛛网膜下腔出血为7％左右脑出血、脑静脉血栓形成、蛛网膜下腔出血发生ES的几率比脑梗死更高，对于LS是否存在这种现象还不清楚BenbirG,InceB,BozluolcayM.Theepidemiologyofpost-strokeepilepsyaccordingtostrokesubtypes.ActaNeurolScand2006;114:8–12.卒中后痫性发作及癫痫危险因素卒中后痫性发作及癫痫危险因素卒中位置皮质卒中是ES的独立危险因素，其风险较皮质下卒中高两倍。而腔隙性梗死的发生率在2.6%—3.0%之间皮质卒中的位置是否是LS或癫痫的危险因素目前还不清楚脑叶卒中也不能预测风险梗死区域的残存脑组织可能代表了另一个风险因素卒中后痫性发作及癫痫危险因素卒中严重程度尽管大量研究显示卒中严重程度和卒中后ES相关，但其是否是独立危险因素还不确定近期一个前瞻性研究，显示ScandinavianStrokeScalescore低于30预示卒中后癫痫发生风险OR.为4.9LossiusMI,RonningOM,SlapoGD,MowinckelP,GjerstadL.Poststrokeepilepsy:occurrenceandpredictors—along-termprospectivecontrolledstudy(AkershusStrokeStudy).Epilepsia2005;46:1246–1251卒中后痫性发作及癫痫危险因素ES和LS研究发现卒中后1周发生ES的患者，LS或癫痫的发生风险明显增高发生LS的患者约54％－66％发生卒中后癫痫卒中后痫性发作及癫痫危险因素卒中前疾病高胆固醇血症可以防止卒中后ES卒中前痴呆明显与脑梗死后LS相关特殊类型卒中的痫性发作和癫痫SAH入院前18%SAH发生过痫性发作，入院后为4-10%，动脉瘤性SAH达10-26%大脑静脉和硬脑膜窦血栓10-61%的静脉窦血栓患者发生痫性发作，但LS仅发生在ES及出血性卒中青年卒中最近针对青少年卵圆孔未闭和室间隔动脉瘤引起的隐源性卒中研究发现：7天内发生痫性发作为2.4%，在24h内则达71%颈动脉内膜切除和血管支架罕见（0.8%），原因不详，过度灌注、微栓塞、低灌注等卒中后癫痫持续状态卒中作为癫痫持续状态的病因已经得到证实，但是目前并未得到关注，相关研究较少一个回顾性研究，发现1174例卒中患者，卒中后癫痫发生率为15％，其中癫痫持续状态占9％。其他也有19％，17％,14％的报道卒中后癫痫持续状态有研究经多变量统计分析后，发现卒中后癫痫持续状态与卒中后功能恢复差相关，但未发现卒中后癫痫持续状态与卒中危险因素，卒中类型（梗死或出血），卒中位置及病因，卒中病灶大小，皮质是否受累及痫性发作类型等相关与晚期发生癫痫持续状态的患者相比，早期发生卒中后癫痫持续状态的患者具有较高的再发风险和较高的死亡率SibelK.Velioglu,MD;MehmetÖzmenoglu,MD;CavitBoz,MD;ZekeriyaAlioglu,MD.StatusEpilepticusAfterStroke.Stroke.2001;32:1169-1172.卒中后痫性发作对卒中预后的影响卒中后痫性发作对卒中预后的影响目前还没有定论有研究发现发生ES的脑梗死患者，其在卒中后的48小时到1年内，有更高的死亡率而在出血性卒中ES与NIHstrokescale恶化和CT上脑中线移位有关大多数研究认为LS对脑功能恢复的长期预后有影响，但也有阴性的报道卒中后痫性发作病理生理机制Earlyseizures源自神经细胞生化代谢的紊乱，如细胞外谷氨酸浓度增加，细胞内[Ca2+]i增加及钙稳态机制的失常等Lateseizures目前认为源自神经胶质增生和脑膜脑瘢痕形成有关。细胞膜生理特性改变，神经元选择性丢失、神经元活动同步化等导致痫性发作。另外受损神经元长期保持了[Ca2+]i及钙稳态机制改变的可塑性变化也是一个重要原因卒中后癫痫的诊断临床表现卒中病史影像学检查EEG卒中后癫痫的治疗预防性抗癫痫药物治疗？首次卒中后痫性发作需不需要抗癫痫药物治疗？对于卒中患者哪种抗癫痫药物是最合适的？抗癫痫治疗需要多长时间？卒中后癫痫发作急性期远期再次发作首次癫痫持续状态考虑：代谢或其他原因，包括治疗的风险开始AED卡马西平，苯妥英，丙戊酸或新型AED再发癫痫发作？维持AED2-3年逐渐减量超过6-12月第一阶段：安定或者劳拉西泮（IV）第二阶段：苯妥英或磷苯妥英第三阶段：巴比妥酸盐再发首次发作开始AED考虑：AED的副作用和预防复发的风险等待再发作后使用AED卡马西平或苯妥英或丙戊酸或新型AED是否再发癫痫？否是改变其他类型AED，增加第二代AED，包括新型AED卒中后癫痫发作治疗流程图欧洲和北美指南对卒中后癫痫推荐治疗欧洲(EUSI)常常使用标准的静脉和口服药物（Ⅲ级证据），预防性抗惊厥治疗尚无证据（Ⅳ）北美（AHA）根据卒中类型推荐缺血性卒中根据并发症而不推荐预防用药出血性卒中必须治疗进行性加重的痫性发作，预防性用药1月后逐渐减量短期预防性抗癫痫药物治疗对于缺血性卒中没有证据支持短期预防性抗癫痫药物治疗对于脑静脉窦血栓形成是否需要预防性抗癫痫药物治疗的研究较少，最近Ferro,JoseM.等的一项研究支持对具有幕上损害的脑静脉窦血栓形成患者进行预防性抗癫痫药物治疗。对于出血性卒中一些指南建议短期预防性抗癫痫药物治疗，但苯妥英钠预防性治疗蛛网膜下腔出血与神经功能及认知预后差有关也有学者认为鉴于目前缺乏足够的证据支持预防性治疗，因此不建议在卒中患者预防性抗癫痫药物治疗Ferro,JoseM,Canhao,Patricia,Bousser,Marie-Germaine,etal.Earlyseizuresincerebralveinandduralsinusthrombosis-Riskfactorsandroleofantiepileptics.STROKE,2008,39:1152-1158.首次卒中后痫性发作需不需要抗癫痫药物治疗？首次卒中后痫性发作需不需要抗癫痫药物？以下几个问题需要考虑：抗癫痫药物对卒中预后的双重影响首次痫性发作未治疗，再次发作是否会影响患者预后卒中患者特点，比如共服药（特别是抗凝剂和抗血小板聚集药物）对抗癫痫药物治疗的反应性如何及平均年龄等抗癫痫药物对卒中预后的双重影响一些抗癫痫药物具有神经保护作用，如苯妥英钠、拉莫三嗪、硫加宾、唑尼沙胺、左乙拉西坦、托吡酯等，这在动物脑梗死模型得到证实另一方面，某些抗癫痫药物如苯妥英钠、苯巴比妥等具有影响神经功能恢复的作用，但卡马西平没有此作用一些旧的一线抗癫痫药物影响患者预后已经得到证实首次卒中后痫性发作未治疗的潜在风险首次卒中后LS，再次发生痫性发作的风险在54％－66%之间；首次ES后为43％左右。这和普通人群首次无明显诱因的痫性发作后再发无明显区别尽管尚无定论，但卒中后ES可能与高死亡率和癫痫持续状态相关，因此建议治疗卒中后首次ES；同时，也有学者建议治疗卒中后首次LS另外有学者建议个体化治疗。主要根据首次痫性发作的特点和患者的意愿抗癫痫药物的选择和剂量药物选择基于药物对卒中后预后的影响药物间的相互影响如与抗凝剂和抗血小板聚集药物的相互作用控制卒中后痫性发作的可能性老年患者抗癫痫药物治疗的普遍问题抗癫痫药物的选择和剂量大多数第一代抗癫痫药物如苯妥英钠，苯巴比妥，丙戊酸钠，苯二氮卓类等不是治疗的首选旧的抗癫痫药物如苯妥英钠和苯二氮卓类药物影响脑梗死预后旧的抗癫痫药物存在与其他药物如华法林，肝素等相互作用新一代抗癫痫药物如拉莫三嗪，加巴喷丁，奥卡西平，妥吡酯，左乙拉西坦等不存在这种现象抗癫痫药物的选择和剂量卒中后癫痫较其他类型的痫性发作更容易控制有研究用加巴喷丁治疗卒中后癫痫，平均随访30个月，81％的患者无痫性发作因此药物的选择和剂量不应以最大治疗效能为目的，同时应该考虑其他的影响因素抗癫痫药物的选择和剂量老年患者癫痫容易控制，但也容易发生药物副作用，这与老年人药物代谢有关应用高蛋白结合的抗癫痫药物如丙戊酸钠苯妥英钠及非线性代谢的苯妥英钠要考虑这些问题另外第一代抗癫痫药物易导致骨质舒松症，如苯妥英钠，苯巴比妥，丙戊酸钠和卡马西平等抗癫痫药物的选择和剂量奥卡西平和左乙拉西坦具有拉莫三嗪和加巴喷丁的许多优点如与抗凝剂及抗血小板药物无相互影响，不影响骨健康，不影响患者卒中预后等最近Garcia-Escriva,A等研究发现左乙拉西坦用于老年卒中后癫痫患者单药治疗是安全有效的选择但是目前尚无奥卡西治疗卒中后癫痫的评价，它可能是有前途的治疗药物Garcia-Escriva,A.,Lopez-Hernandez,N.Theuseoflevetiracetaminmonotherapyinpost-strokeseizuresintheelderlypopulation.REVISTADENEUROLOGIA,2007,45:523-525.抗癫痫药物的选择和剂量目前随机对照试验研究发现拉莫三嗪或加巴喷丁治疗效果优于速效卡马西平，且拉莫三嗪副作用更少长效卡马西平（低剂量100mg和400mg）与拉莫三嗪相比，疗效没有明显差异国际抗癫痫联盟推荐拉莫三嗪和加巴喷丁作为老年人部分性发作起始癫痫的一线单药治疗药物RowanAJ,RamsayRE,CollinsJF,etal.,andtheVACooperativeStudy428Group.Newonsetgeriatric