他汀类药物的不良反应及药学监护

他汀类药物的不良反应及药学监护他汀类药物的不良反应肝毒性肌毒性肾脏损害致新发糖尿病的发生其他不良反应主要介绍剂量依赖性绝大多数转氨酶升高3xULN多见于开始治疗/增大剂量的头3个月内,一过性增高常见绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系（1/100万，普通人群发生率）肝衰竭与特异体质有关，有报道他汀可引起遗传易感个体的肝脏自身免疫攻击不良反应(一)---肝毒性转氨酶升高水平发生率1-3xULN20%3xULN1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT5xULN0.5%ALT9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的发生率AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.肝毒性发生机制机制：他汀致肝酶升高的机制仍不清楚可能是因该药物引起肝细胞膜结构改变而导致肝酶的渗漏也可能与以下一些机制有关：①肝细胞内胆固醇水平下降继发性药物效应②合并脂肪肝；③同时使用可能导致肝酶升高药物；④大量饮酒等。Circulation.2005;111:3051-3057不同他汀肝脏不良事件发生率051015202530瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀肝脏不良事件报告/百万处方3540肝脏不良事件：报告的肝脏不良事件。他汀相关肝脏不良反应的临床处理我国的血脂异常防治指南建议，药物治疗开始后4-8周复査肝功能，如无异常，则逐步调整为6-12个月复査一次如AST或ALT超过3×ULN，应暂停给药，且仍需每周复査肝功能，直至恢复正常。轻度的肝酶升高小于3×ULN并不是治疗的禁忌证，患者可以继续服用他汀类药物，部分患者升高的ALT可能会自行下降。他汀相关肝损害药学监护点(一)治疗前:是否常规检测肝功能治疗中:询问患者是否按要求检测肝酶按照他汀说明书定期复查他汀相关肝损害药学监护点(二)他汀类药物相关肝脏损害,临床医生排除其他原因:(如下)肥胖症,糖尿病,酒精滥用,脂肪肝等肝,胆,胰疾病其他可能引起肝功能损害的药物:抗肿瘤、抗结核、抗过敏、类固醇、抗风湿、抗生素、治发热、抗真菌等非肝源性转氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎、肺梗塞、再生障碍性贫血、溶血性贫血、肾小球肾炎、胰腺炎、甲状腺功能亢进等心肌损害,肺栓塞;溶血,再障;肌肉疾病(皮肌炎,进行性肌营养不良等)甲状腺疾病;剧烈运动等他汀相关肝损害药学监护点(三)乏力不适黄疸肝脏肿大嗜睡若出现上述症状,应及时告知药师或医师他汀治疗过程中是否出现以下症状他汀相关肝损害药学监护点(四)患者出现上述症状同时生化检查血清胆红素升高,转氨酶升高,肝损害可能性大,应立即停药并建议患者转肝病科若不能排除他汀与肝损害之间的关系,不应再次给予他汀治疗他汀相关肝损害药学监护点(五)他汀长期治疗过程中出现下列情况，调整治疗方案患者出现无症状性孤立的转氨酶增高:--轻度增加,(1-3倍),无需减量或停药--3倍以上,随访,重复检测--半月内连续两次3倍,减量或换药已有肝脏疾病患者应限制他汀使用吗?禁忌症:失代偿性肝硬化,急性肝功能衰竭谨慎使用:代偿性肝硬化,慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者,代偿期肝硬化患者可以安全的接收他汀治疗(美国国家脂质协会他汀安全性工作组报告2006)他汀类药物的不良反应(二)---肌毒性他汀类药物最严重的不良反应是肌病表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度；发生率:肌肉症状2-5%,横纹肌溶解1/百万(FDA)且与剂量相关;临床常用的他汀发生严重肌病的比例相当服用他汀类药物所致肌病相关ADR的症状出现时间由服药后数小时至持续用药9年以上不等，中位时间为19d危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭；肌肉症状的定义1.PasternakRetal.Circulation2002;106:1024–282.UcarMetal.DrugSaf2000;22:441–57轻、中度的肌肉症状（肌痛）相对常见，有7%的服用他汀的门诊患者报告有肌痛2疾病定义肌病肌肉的任何疾病肌痛肌肉疼痛或疲软不伴CK升高肌炎有肌肉症状伴CK升高肌溶解有肌肉症状伴CK显著升高(以超过正常值上限10倍以上，并伴肌酐升高为典型)肌毒性发生机制他汀肌毒性的确切机制还不清楚，可能机制包括：(1)引起肌细胞线粒体内的辅酶Qm缺乏，细胞代谢紊乱；(2)抑制甲烃戊酸通路的中间产物异戊烯类的生物合成，影响细胞内信号传导通路中多种蛋白转录后修饰或激活；(3)抑制异戊烯焦磷酸合成，影响硒代半胱氨酸-tRNA的异戊烯化，使硒蛋白合成减少肌毒性的易患因素(1)高龄（尤其大于80岁）患者，女性多(2)体型瘦小、虚弱者。(3)多系统疾病（如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见）(4)多种药物合用。(5)特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动。(6)合用特殊药物或饮食（如酗酒）大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量西柚汁(7)他汀用量：大剂量他汀较小剂量他汀导致CK严重升高的风险明显增加；（8）特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等；（9）遗传因素肌毒性的临床处理在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时，应及时监测CK。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗。（1）如果患者报告可能的肌肉症状，应检测CK，并与治疗前水平进行比。由于甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此，对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。（2）若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高，应排除常见的原因，如运动和体力劳动。对于有上述症状而联合用药的患者，建议其适度活动。（3）当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3-lO×ULN），应进行随访、每周检测CK平，直至排除了药物作用或症状恶化（应及时停药）。如果连续检测CK呈进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药，然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。（4）一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗。必要时住院进行静脉内水化治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况。他汀相关肌病药学监护点(一)开始治疗前询问患者是否检测CK基础值?治疗中（尤其是在治疗后的一个月内）询问患者是否有如下症状?肌肉不适,乏力肌痛,触痛褐色尿并告知若出现上述症状,应及时告知医师或药师他汀相关肌病药学监护点(二)如出现下述情况,须调整治疗:患者报告有肌肉触痛,压痛或疼痛等可能肌肉症状,检测CK并并与基础值比较若不伴有CK增高或CK中度升高（3-10倍ULN)先排除常见的原因,如运动和体力劳动.同时密切关注CK变化.嘱病人每周监测CK,若CK进行性增高,应慎重考虑,予以减量或停药.CK高于10倍ULN,停止治疗他汀相关肌病药学监护点(三)如果患者无肌痛症状,在他汀治疗前,治疗时或治疗后,有中度的CK升高,这些患者常可接受他汀治疗而无损害。应格外密切的观察症状，频繁检测CK。如果患者患者无肌痛症状，检测CK高于10倍ULN，予以停药，随访患者至CK下降至正常，然后任选一种他汀再开始治疗，如果可能，应从小剂量开始肾脏损害有病例报道他汀对肾脏可能有损害作用，而大规模临床试验中，很少观察他汀相关肾脏损害。他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全现有资料表明，他汀类药物不会导致慢性肾脏疾病。相反，他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退。NLA肾脏专家组认为，尚无确凿证据证实，他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系。Cochrane荟萃分析收集了26项（n=25017）他汀与安慰剂比较的随机对照试验和拟随机对照研究，结果表明，他汀对CKD患者的肾功能无不良影响，他汀在CKD人群中使用是安全的高效他汀是否增加急性肾功能衰竭的风险？2013年6月发表在《PharmacoepidemiolDrugSaf.》方法：选择2001年1月1日~2008年12月31日期间开始服用具有高效他汀类药物（阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）和低效他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀）的患者。感兴趣的结局为严重肾功能衰竭，其定义为血液透析、腹膜透析、肾移植的复合终点。利用成比例风险回归模型评价两组的发病率，并基于基线特征调整了倾向得分。结果：26007和42249名起始服用他汀类药物的患者中，高效组和低效组发生严重肾衰竭的发病率分别为0.65和0.46/100人-年。尽管这两组都有相似的心肌梗死风险（危险比：1.06，95%CI：0.92~1.21），但是起始服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的患者发展为严重肾衰竭的风险增加了13%（风险比：1.13，95%CI：1.02~126）。与此两类他汀药物相关的风险的增加在不同风险组（如糖尿病、慢性肾疾病和缺血性心脏病）中都具有一致性。结论：具有高效降脂作用的他汀类药物可能增加发展为急性肾功能衰竭的风险。另一种解释为，对肾脏的风险没有像对心脏的风险一样获得改善。肾脏损害药学监护(1)他汀治疗前评价肾功能，但在治疗期间，不必因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定(2)他汀治疗时，如血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗。(3)他汀治疗时意外出现蛋白尿，不需中断他汀治疗，也不必调整他汀剂量。应努力寻找原因，视情况调整他汀剂量(4)慢性肾脏疾病不是使用他汀的禁忌证。然而，应根据肾功能不全的严重程度调整某些他汀剂量新发糖尿病的发生2012年美国食品与药物管理局（FDA）官方网站上发布了他汀可能引起血糖异常和新发糖尿病的说明2012年欧洲药品管理局药物警戒工作组亦决定，所有产品信息中的不良反应部分增加新发糖尿病为常见不良反应。2013年中国食品与药品监督管理总局（CFDA）关于修订他汀类药品说明书的通知中，也要求所有他汀类说明书加入可能引起血糖升高的相关信息。新发糖尿病的药学监护对未确诊糖尿病患者的建议：(1)评估糖尿病危险因素以及心血管病危险程度，而对于糖尿病高危者，在他汀开始前筛查空腹血糖或HbAIC。(2)在使用他汀前和治疗期间，强调饮食和体力活动对维持体质量的重要性，旨在减少患糖尿病和心血管病风险。每一次随访观察应在标准条件（空腹、无外套、无鞋）评估体质量。定期测量腰围。(3)依照现行指南，使用他汀降低心血管病风险，除非患者存在禁忌证。(4)如果患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降糖药，有指征地控制血糖和HbAlc。适当给予饮食及行为辅导。他汀类药物其它的不良反应消化系统：腹痛、胀气、罕见黄疸、急性胰腺炎、血清氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ谷氨酸转肽酶精神系统：头痛、失眠、感觉异常、外周神经病皮肤：皮疹、罕见血管神经性水肿泌尿生殖系统：可见性欲下降、阳痿心血管系统：可见直立性低血压、心悸代谢/内分泌：高血糖症、低血糖症LHL-c太低，容易引起脑卒中，病人出血他汀类副作用:除了停药还能作些什么？减量与间断应用(reducedoseandnondailydosingregimes)他汀类药物之间的转换应用(statinswitching)非他汀降脂药物的替换应用(nonstatinalternatives)他汀与降脂药物联合应用(combinationofow-dosestatinandothers)Adverseeffectsofstatins:Strategiesbeyonddiscontinuation减量应用：TNT研究不良事件发生率与剂量关系LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435.阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgP值(n=5