外用药物制剂研发动向101201

外用药物制剂研发动向黄胜炎E-mail:[e-mail]提纲•外用市场发展概况•上市新品•新剂型的开发•开发后期的透皮制剂外用市场发展概况•自1979年美国FDA批准第一个东莨菪碱透皮控释贴片（商品名：Transderm-Scop）以来，美国已有35个产品获准上市。•目前，世界透皮释药系统正以11%以上的年增长率发展。由于此市场原基数较低，年增长率超过口服和吸入释药系统市场。2007年透皮释药系统市场规模为156亿美元，据预测2010年该市场销售额将达215亿美元，2015年为362亿美元。•全球透皮控释制剂销售额前3位的是芬太尼、硝酸甘油和雌二醇，所占市场份额分别为31%、27%和14%。•透皮释药技术可分为主动和被动两大类。近年，世界透皮制剂市场新剂型主要有透皮控释贴片、凝胶剂、乳剂、喷雾剂和无针头粉末/液体喷射剂等上市新品•前列地尔外用乳膏•睾酮外用液体制剂•卡泊三醇泡沫剂•2%氢化可的松儿童外用洗剂复合包装盒•不螯伤皮肤的喷雾剂•丁丙诺啡透皮释药系统•两种OTC镇痛贴片前列地尔外用乳膏101115•开发商：Apricus生命科学•商品名：Vitaros•用途：一线治疗勃起功能障碍。•临床数据显示，患者使用Vitaros后几分钟内就有效。迄今，勃起功能障碍的男性患者第一次可按需方便地使用外用新制剂。•Vitaros已对3300多例患者（包括难以治疗的人群：糖尿病、心脏疾病、西地那非治疗无效和前列腺切除术后）进行了研究，结果显示本品临床有效，较目前批准上市的口服药物有极好的安全范围，对正在服用α受体阻滞剂或硝酸酯药物的患者无禁忌作用。•NexACT专利技术采用高效、称作“渗透增强剂”的新型辅料(DDAIP.HCL)可克服皮肤、黏膜和肠液等人体天然屏障，因而可进行新的治疗。NexACT技术可提高各种给药途径的药物吸收，按需改变增强剂浓度可使药物被局部或全身性吸收。丙酸十二烷基2-(N,N-二甲基胺）盐酸盐睾酮外用液体喷雾剂101123•商品名：Axiron•礼来公/Acrux•用于替代治疗男性患者在某些情况下睾酮缺乏或缺失•定量泵装有药液110mL，可使用90mL（喷60次），每次喷出睾酮30mg/1.5mL•辅料：乙醇，异丙醇，聚乙烯吡咯烷酮和辛水杨酸酯•推荐初始剂量：60mg/d•特点：快干，不可见的喷雾•睾酮缺乏是临床上睾丸、下丘脑或垂体受疾病的影响或损害，造成激素分泌和睾酮产生受抑制•睾酮缺乏也可称作性腺功能减退症，其男性症候/症状表现为性欲减退、乏力和无能，情绪抑郁、性别第二特征萎缩和骨质疏松。•在多中心、开标120d的Ⅲ期临床研究显示，完成研究的84%男性平均血清睾酮浓度达到300～1050ng/dL的正常范围。此外，120d治疗后，推荐的60mg初始剂量对完成治疗的75%患者有效卡泊三醇泡沫剂101012•Stiefe公司（属葛兰素史克公司）•0.005%卡泊三醇（calcipotriene）•商品名：Sorilux•局部用药治疗≥18岁患者的斑块状银屑病。•Sorilux泡沫剂含卡泊三醇50µg/g，水为主的乳状泡沫基质•组成：十六烷醇、磷酸二钠、乙二胺四乙酸二钠、十四烷酸异丙酯、轻质矿物油、吐温20、丙二醇、纯水、十八烷醇、维生素Ｅ和白凡士林•以铝罐包装，以丙烷/丁烷/异丁烷为抛射剂，60g/罐卡泊三醇泡沫剂101012•Sorilux泡沫剂可有效地治疗轻至中度斑块状银屑病，含有相似于天然维生素D3同系物的合成卡泊三醇，然而治疗银屑病临床疗效的确切作用机制尚不清晰•本品采用VersaFoam专利释药技术制成。治疗时在患处喷一薄层，一日2次，轻轻按摩。•卡泊三醇泡沫剂在治疗轻至中度斑块状银屑病的两项安慰剂对照临床研究中与基质进行了对照，8周时进行疗效的评价。•在一项研究中，27%使用卡泊三醇泡沫剂的患者成功清除斑块状银屑，单用基质的为16%。•在另一项研究中，14%使用卡泊三醇泡沫剂的患者成功清除，单用基质的为7%。在这些研究中，轻度患者使用Sorilux泡沫剂显示疗效更好。2%氢化可的松儿童外用洗剂复合包装盒100309•Arbor制药公司•商品名：PediadermHCCompleteKit•是全面治疗特应性皮炎的新型产品•装有2%氢化可的松洗剂（PediadermHC）和以三重协同技术（triplesynergytechnology）开发的儿童皮肤防护润滑药（PediadermProtectiveEmollient）专利产品•专门开发用于治疗、处理和防护特应性皮炎（通常指湿疹）患儿的皮肤。•本品是首个和迄今唯一提供全面治疗和处理特应性皮炎的产品，PediadermHC内含对儿童有利、快干型、安全用于小儿各年龄段和人体所有皮肤表面的最低处方剂量氢化可的松•儿童皮肤防护润滑药专利产品系一独特的乳膏，专门设计对造成损伤特应性皮炎的皮肤再水合、再生和恢复完整性。•重要的是PediadermProtectiveEmollient采用了业已证明可广泛根除细菌、真菌和病毒（包括常难以治愈的两种常见造成皮肤感染的金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌）三重协同技术。2%氢化可的松儿童外用洗剂复合包装盒••NO-STINGSKIN-PREPSpray•Smith&Nephew公司先进创伤医疗分公司•可在30sec内干燥的液体成膜护理伤口敷料，患者使用方便。•新喷雾剂使用后在伤口周围区域留下可视的防水、透气和舒适的澄明膜屏障。新喷雾剂不含乙醇，可避免用于易损的皮肤可能引起螯伤。不螯伤皮肤的喷雾剂100929不螯伤皮肤的喷雾剂100929•喷雾后在皮肤上保留长达4d，减少了频繁用药。•儿科医生研究显示，过敏性小和无胶乳制剂适于任何年龄处于有损伤危险的皮肤。•本品还保护完整和损伤的皮肤免受因渗出液、摩擦和皮肤挫伤等引起的刺激。两种OTC镇痛贴片100524•久光制药公司•10%水杨酸甲酯/3%薄荷脑两种镇痛贴片•商品名：SalonpasPainReliefPatchSalonpasArthritisPainpatch用于暂时性解除≥18岁患者的轻至中度关节炎、扭伤、过劳、挫伤、单纯性背痛引起的肌肉和关节疼痛，疗效可持续12h以上两种贴片OTC供应。•Salonpas贴片结合了局部镇痛的樟脑与薄荷脑和水杨酸甲酯，可中断背痛或肌肉痛。•有两种尺寸：长方形（6.45x4.20cm），每个包装20片或40片；•大号（13x8.41cm），每个包装4片。•剂量规格：水杨酸甲酯132mg薄荷脑120mg樟脑26mg醋酸维生素Ｅ21mg/100cm2。•丁丙诺啡透皮释药系统100701•商品名：ButransTransdermalSystem•生产厂商：Purdue制药•用于治疗需长时间持续24小时阿片镇痛药患者的中度至严重慢性疼痛•剂量规格：5，10和20µg/h•每一贴片可持续释药7日•本品中的活性成分丁丙诺啡是μ阿片受体的部分激动剂、κ阿片受体拮抗剂、δ阿片受体激动剂和ORL-1(痛敏肽)受体部分激动剂，其临床作用来自阿片受体。•丁丙诺啡可能与其它阿片激动剂同样被以合法和非法的方式滥用。Purdue公司与美国FDA一起制订了丁丙诺啡透皮释药系统的风险评估与减轻战略（RiskEvaluationandMitigationStrategy，REMS），涉及用药指南、保证安全使用的要素（保健人员提供培训和定时递交REMS的实施情况）。VitalDose控释辅料101105•全球技术与专业材料Celanese公司•一种乙烯乙酸乙烯酯（ethylenevinylacetate，EVA）为主的辅料•可促进药物市场开发和销售控释药物制剂。•VitalDose辅料以EVA聚合物为主，可用于透皮制剂、皮下植入剂和黏膜塞入剂。VitalDose提供常规的释药性质，用于开发药物制剂系列产品潜在的新途径，增强制药公司产品在竞争激烈的市场上跃上新台阶。•开发现有产品的新给药途径或提高新开发难溶性药物的生物利用度，可作为制药公司走向成功的战略。研发动向•新剂型的开发•开发后期的透皮制剂新剂型的开发•前非离子体proniosomes•微型海绵释药系统microspongedeliverysystem，MDS前非离子体proniosomes前非离子体（proniosomes）凝胶•前离子体凝胶是基于非离子表面活性剂存在不同的液晶相的囊性系统，将乙醇中的表面活性剂与水相的限量水合混合形成前非离子体凝胶。•由于水限量，该系统呈现粘稠性质。可利用液晶结构的不同相用于外用/透皮释药或进一步水合成非离子体（niosomes）。•像微球和乳剂等传统的胶体释药系统在20世纪50年代问世，当时乳剂主要用于化妆品工业。•20世纪60年代开发了脂质体，1986年Dior公司将含脂质体的化妆品推上了市场。•由于脂质体制备成本高、天然磷脂纯度差异大和不稳定，导致以表面活性剂为主的非离子体推出。•非离子体为显微多室结构，以非离子表面活性剂和（或）掺入胆固醇或其它脂质。现研究人员广泛研究以非离子体来代替脂质体。就物理性质而言，非离子体与脂质体相似。从技术的观点来看，非离子体具有更大的稳定性而无脂质体的许多缺点。许多原因都吸引研究人员将这些囊性释药系统用于外用/透皮释药。•渗透增强剂是可生物降解、无毒、两性性质和可有效地调节释药性质。•它们的有效性与处方组成、包囊大小、所带电荷、多层性和应用条件等密切相关。•L’Oreal公司将称作“Niosomes”首个含有非离子体包囊的化妆品推上了市场•20世纪90年代初，Lancome公司成功上市了NiosomePlus抗衰老乳膏。随着释药系统的进步需要有性质更好、制备工艺更简便的制剂。非离子体的进步导致前非离子体的发展。•前非离子体是以非离子表面活性剂为辅料制成的囊体，使用前水合可立即产生非离子体水分散体。•前非离子体除方便地形成非离子体外，现还可用于增加药物的释放。它们转化成非离子体可分别简单地水合或用于皮肤上自身水合。•前非离子体取决于它们的制备方法可以两种形式存在：半固体液晶凝胶和干颗粒散剂。•前非离子体凝胶主要用于制备外用/透皮释药制剂。前非离子体转化成非离子体前非离子体的作用机制•前非离子体含有非离子表面活性剂和磷脂，两者均可作为渗透增强剂，可提高许多药物的渗透力。单一作用机制难以阐明含药囊泡对皮肤的渗透，产生了许多渗透机制的假设：•a囊泡被吸收和融合在皮肤表面，导致药物在界面形成活性热动力学的梯度，形成驱动亲脂性药物的渗透力；•b囊泡的渗透增强剂作用降低了角质层的屏障功能；•c非离子体存在的双层膜作为药物限速释放的屏障。前非离子体的优点•脂质体和非离子体是众所周知的药物/化妆品释放系统，但它们存在制备、储存和灭菌等如下所述诸多缺点，而前非离子体可克服之：脂质体和非离子为水系统，存在被水解或氧化的问题；脂质体和非离子体需特殊的储存和处理；常见储存时出现沉淀、凝聚或融合体；脂质体采用的天然磷脂纯度差异大；难以灭菌、运输、保持储存剂量的均匀性和规模化生产等。前非离子体凝胶的制备•在制备前非离子体时，通常要使用非离子表面活性剂、包衣材料和膜稳定剂。•非离子表面活性剂采用司盘（Span20,40,60,80,85）和吐温（20,60,80）•包衣材料采用蔗糖硬脂酸酯，山梨醇，麦芽糖糊精（商品MaltrinM500,M700），葡萄糖一水物，乳糖一水物和喷雾干燥乳糖•胆固醇和磷脂可用作膜稳定剂。悬浮法（slurrymethod）•将载体和所有表面活性剂溶液加至圆底烧瓶内形成悬浮液，旋转烧瓶和真空干燥形成干燥和流动性好的粉末。而后移出圆底烧瓶，真空过夜。所得粉末收集在密封容器内，4°C保持。缓慢喷雾包衣法（slowspray-coatingmethod）•将表面活性剂加至有机溶剂喷至载体上，蒸发溶剂。由于载体溶于有机溶剂，需重复此过程直至达到所需的表面活性剂载有量。•因载体溶解，此包衣的水合可形成多室囊泡。这些非离子体大小分布均匀，可与普通制备法相媲美。•此法的主要优点是可制备在脂质混悬液中不稳定或活性成分可能水解的疏水性