2019CSCO年会调研报告肿瘤免疫治疗如火如荼国产创新药企渐成梯度20190930西南证券

2012.08.13肿瘤免疫治疗如火如荼，国产创新药企渐成梯度西南证券研究发展中心朱国广/陈铁林/张林飞/李秋颖2019年9月2019CSCO年会调研报告观点概要➢第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会于9月18日在厦门国际会议中心隆重召开，本次大会共有3.6万余名代表参会交流，并继续设置新药临床试验数据专场、药品监管审评政策专场，给企业一线研发人员、临床一线专家学者、资本市场一二级投资人带来了诸多帮助和启迪。本次大会以“创新精准研究、探索智慧医疗”为主题，我们认为本次大会有如下看点：⚫一如既往火爆的肿瘤免疫治疗专场和相关卫星会：恒瑞医药、君实生物、信达生物、百济神州、誉衡药业、基石药业、康宁杰瑞、康方生物等企业勇立潮头。本次大会更多聚焦在适应症拓展、药物联用方案，甚至双特异性抗体的临床数据和治疗优势。⚫步入收获期的国产生物类似物：复宏汉霖、齐鲁制药、信达生物，相继发布旗下利妥昔、曲妥珠、贝伐珠等单抗类似物的临床试验数据，NMPA对于生物类似物的指导原则和审评程序也越发清晰，未来几年包括科伦药业、华兰生物、百奥泰、海正药业等玩家的生物类似物将陆续迎来收获期。⚫肺癌靶向用药尤其是EGFR-TKI的焦点讨论：一二三代EGFR-TKI的先后顺次之争、对于TKI耐药机制和解决方案的激烈讨论、A+T治疗方案给抗血管生成药物带来“又一春”、国产EGFR-TKI梯队包揽一二三代渐成气候、ALK/ROS1/c-MET等靶点用药临床数据更新⚫伴随诊断和转化医学研究逐步渗透：随着肿瘤靶向用药尤其是I-O治疗的兴起，临床研究和药物开发也愈加重视伴随诊断产品的实际应用和数据挖掘，转化医学研究助力伴随诊断逐步渗透⚫AI与智慧医疗走进临床研究：CSCO年会第二次设置智慧医疗专场，针对AI在大数据、二代测序、临床研究、辅助诊疗等各个领域的应用和进展进行了汇报展示，未来以IBMWaton为代表的优秀产品将会推动IT界和医疗界的深度融合和共同发展。➢限于篇幅，我们本文仅对部分药企重点品种的临床进展作以梳理和介绍。2恒瑞医药：卡瑞利珠单抗（“艾瑞卡”，SHR-1210）➢药物背景⚫卡瑞利珠单抗是恒瑞医药开发的PD-1单抗，于2019年5月以复发/难治性霍奇金淋巴瘤的适应症获批上市，成为国产第三家上市的PD-1单抗。➢临床研究⚫卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的国人晚期肝细胞癌的全国多中心Ⅱ期临床注册试验，NCT02989922✓研究表明：即使在患者基线状况更差的情况下，卡瑞利珠单抗表现出与其他PD-1单抗可比的疗效（ORR：14.7%VS14.3-18.3%）、6个月的生存获益（6个月的OS率74.4%VS77.9-82.0%）、中位总生存期（13.8VS12.9-15.1），且2周给药和3周给药方式无明显差异。✓截至2018.11.16，中位随访时间12.5个月，大部分获得缓解的患者仍在持续缓解中【BICR18/32（56.3%）】，缓解开始时间较早（BICR中位TTR为2个月），显示出持久的抗肿瘤活性。✓安全性方面，所有含着3-4级TRAE发生率21.7%，其中有2例患者因TRAE致死。RCCEP（皮肤反应性毛细血管增生症）发生率66.8%，大多数患者为1-2级反应，绝大多数发生在皮肤，少数在口腔、眼部、鼻腔。3恒瑞医药：卡瑞利珠单抗（“艾瑞卡”，SHR-1210）➢临床研究⚫卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗用于晚期食管鳞癌一线治疗的II期研究，NCT03603756✓研究表明：数据截至2019.08.23，入组的30例患者平均年龄为61.5岁，其中80%（24例患者）为晚期状态，客观缓解率ORR为80%（24/30），疾病控制率DCR为96.7%（29/30）。中位随访时间为9.73个月，中位PFS约为6.85个月，中位OS和中位DoR尚未达到。✓安全性方面，约有83.3%（25例患者）发生中性粒细胞减少症，约为60%（18例患者）发生白细胞减少症。4恒瑞医药：卡瑞利珠单抗（“艾瑞卡”，SHR-1210）➢临床研究⚫卡瑞利珠单抗联合化疗（卡铂+培美曲塞）一线治疗晚期/转移性EGFR-/ALK-非鳞状非小细胞肺癌III期研究，NCT03134872✓该研究将2017/5/12-2018/6/6期间入组的419例非鳞状NSCLC患者按照1：1随机分组，分别给予4-6个周期的化疗（卡铂5AUC、培美曲塞500mg/m2）±卡瑞利珠单抗，之后使用培美曲塞±卡瑞利珠单抗维持治疗，直到疾病进展或出现不可耐受。对于化疗组中证实病情进展的患者，允许交叉使用卡瑞利珠单抗治疗。主要终点为独立数据监测委员会评估的PFS，次要终点包括ORR、DCR、DOR和OS。✓中期分析表明：卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂一线治疗EGFR和ALK阴性晚期非鳞NSCLC患者显示出显著的临床疗效，PFS:11.3月vs.8.3月(HR0.61[0.46-0.80]，p=0.0002)；ORR:60.0%vs39.1%(p0.0001)；OS:NRvs20.9月(p=0.0272)。✓安全性方面，约66.3%患者发生3-4级TRAE，其中有5例患者导致死亡。皮肤RCEP发生率约77.6%，未观察到新的毒性。5恒瑞医药：阿帕替尼（“艾坦”）➢药物背景⚫爱德程医药科技有限公司（AdvenchenLaboratories）早期开放了YN968D1（阿帕替尼，apatinib），2005年国内权益卖给了恒瑞医药、2008年海外权益卖给了LSKBioPharma。阿帕替尼为小分子多靶点TKI：靶向VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-β、C-KIT、FGFR1和FLT3。➢临床研究⚫阿帕替尼二线及以上治疗广泛期小细胞肺癌的非随机开放多中心研究✓研究表明，阿帕替尼二线及以上治疗广泛期小细胞肺癌的mPFS为6.18个月，二线治疗时的mPFS为6.48个月，OS尚未达到。ORR为19.35%，DCR为83.87%。主要的不良反应为高血压、手足皮肤反应、乏力等。6恒瑞医药：阿帕替尼（“艾坦”）➢临床研究⚫阿帕替尼+吉非替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC的I期临床研究，NCT02824458✓该研究目前共入组13例患者，其中1例退组、1例发生SAE、11例发生不良反应；临床疗效上ORR约为83.4%，DCR约为91.7%。500mg组的mPFS约为19.2个月，250mg组的mPFS约为13.4个月，且PFS在两个剂量组上均有延长趋势。针对EFGR-TKI存在的耐药问题，一线A+T（抗血管生产+抗EGFR治疗），二线根据T790M状态选择治疗方案，可能使患者获益最大化。7恒瑞医药：吡咯替尼（“艾瑞妮”）➢药物背景⚫曲妥珠单抗于2003年在中国获批上市，2014年调查数据显示曲妥珠渗透率达到20.6%，2017年渗透率达到72.9%（华东地区13家医院的真实世界数据）。小分子TKI药物胞内抗Her2，是对胞外大分子抗体治疗的良好补充，但是传统抗Her2TKI的疗效不尽如人意（拉帕替尼仅有晚期二线适应症、来那替尼仅有延长辅助适应症）。吡咯替尼是一个三靶点（Her1、Her2、Her4）、小分子、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。➢临床研究⚫拉帕替尼联合卡培他滨方案对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗Her2阳性转移性乳腺癌的安全性和有效性，II期✓研究表明：吡咯替尼组mPFS显著优于拉帕替尼组（18.1mVS7.0m，P0.0001），吡咯替尼组ORR显著优于拉帕替尼组（78.5%VS57.1%，P=0.01），吡咯替尼组mOS尚未达到，相比拉帕替尼有延长趋势（NRVS29.9m，P=0.18）⚫吡咯替尼联合卡培他滨对比安慰剂联合卡培他滨治疗既往使用过曲妥珠单抗和紫杉醇药物的Her2阳性转移性乳腺癌，III期✓研究表明：超过60%的入组患者为抗Her2晚期二线及以上，吡咯替尼组mPFS延长将近3倍（11.1mVS4.1m），吡咯替尼组ORR提升将近4倍（68.6%VS16.0%）。基线有脑转移患者，吡咯替尼方案可延长其mPFS近3个月。8恒瑞医药：吡咯替尼（“艾瑞妮”）➢临床研究⚫II期临床试验数据报产，有条件获批获批晚期一线、二线适应症；III期Phenix研究用于晚期二线治疗（VS安慰剂），已经完成并发表于2019ASCO；III期用于晚期二线治疗（VS拉帕替尼），正在进行；III用于新辅助（联合曲妥珠单抗+多西他赛），挑战新辅助双靶（Perjeta+Herceptin），正在进行；III期用于晚期一线（联合曲妥珠单抗+多西他赛），挑战一线双靶，正在进行；III期用于高危辅助延长（曲妥珠单抗序贯吡咯替尼），正在进行；II期用于脑转移患者（联合卡培他滨），正在进行。⚫真实世界研究数据：复旦大学附属肿瘤医院的王碧芸教授，分享艾瑞妮上市一周年临床实践体会（样本患者105例），所有患者ORR为28.6%，脑转移患者联合放疗的ORR可达60%；治疗实践中，联合方案占比约96.5%，需要减少剂量的患者占比约23%。➢市场相关⚫恒瑞吡咯替尼于2018年8月获批上市，是国内第二个以II期临床实验数据申报生产的品种（首个为微芯生物的西达苯胺）。2018年度销售额约为2亿元【赫赛汀销售额约34亿元】，2019H1销售达成约2.4亿元，下半年看医保目录谈判纳入及后续联用赫赛汀的三期临床。【吡咯替尼月费用2.5万元，3+3赠药VS赫赛汀月费用约1万元】9➢药物背景⚫粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是国内外临床指南首推的用于放化疗相关中性粒细胞减少症治疗药物，包括短效和长效两种类型。短效G-CSF在每个化疗周期内需要每日给药1~2次，长效G-CSF主要通过聚乙二醇修饰来制备，在一个化疗周期中往往只需给药1次。➢临床研究⚫预防乳腺癌化疗后中性粒细胞减少的多中心、随机、对照、III期临床研究✓研究表明：硫培非格司亭非劣效甚至优于短效rhG-CSF，3度以上ANC减少的持续时间：硫培非格司亭两组优于rhG-CSF（1.06、1.23vs2.06天）。固定剂量应用方便效果佳；多周期应用有更好的获益，第2-4周期3度以上栗缺发生率进一步下降。具有很好的安全性，最常见不良反应为疼痛（约12.6%）和血红蛋白下降（约12.6%）。➢市场相关⚫恒瑞医药的硫培非格司亭于2018年5月获批，2019年4月起主动在辽宁、安徽、江苏等省份降价（6800元/支降为3680元/支）。2018年度销售额约为1.5亿元，2019H1销售达成约1.4亿元，石药/齐鲁/恒瑞价格分别为1690元/1705元/1840元（折成3mg/支）恒瑞医药：硫培非格司亭（“艾多”）10➢药物背景⚫特瑞普利单抗是首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，于2018年12月获批上市，适应症为治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。拓益自2016年初开始临床研发，至今已在中、美等多国开展了覆盖14个瘤种的30多项临床研究，积极探索本品在鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、乳腺癌等适应证的疗效。➢临床研究⚫特瑞普利单抗用于标准治疗失败后的晚期尿路上皮癌的II期临床研究（POLARIS-03研究）✓研究表明：截至2019年9月5日，在106例可评估患者中，特瑞普利单抗总体人群的客观缓解率(ORR)为26.4%，疾病控制率(DCR)为50.9%，平均起效时间为9.03周。其中，PD-L1表达阳性患者免疫治疗有效率高达42.4%，是目前国内外PD-1/PD-L1单药治疗公开数据中最高的。君实生物：特瑞普利单抗（拓益）11➢临床研究⚫特瑞普利单抗联合培美曲塞、卡铂治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展后的II期、多中心临床研究⚫研究表明：研究纳入40例患者，客观缓解率（ORR）为50%，疾病控制率（DCR）达到87.5%；中位缓解持续时间（DoR）7.0个月；整体人群的中位无进展生存期（PFS）为7.0个月。亚组分析看到PD-L1阳性患者，ORR为60%，中位PFS达到8.2个月。相比既往单