医疗健康行业眼科系列报告之一黄斑病变用药百亿市场待开拓20190522申万宏源34页

黄斑病变用药：百亿市场待开拓证券分析师：闫天一A02300517060001研究支持：郑雪轩A0230118100004联系人：郑雪轩186301260602019.05.22眼科系列报告之一核心观点VEGF是导致黄斑变性“四大疾病”的关键分子，拮抗VEGF分子或其受体的“四大疗法”是治疗这些疾病的最优疗法国内格局：抗血管生成类用药渗透率较低，且目前药物较少，竞争格局较好，我们预计未来潜在市场规模超过百亿元国际格局：发达国家的用药渗透率已经较高，但竞争者较少，me-better药物仍有进入市场分一杯羹的机会建议关注：•1.康弘药业（002773.SZ）：子公司康弘生物拥有疗效优异的抗VEGF融合蛋白康柏西普，2017年已经进入医保，目前正在快速放量期，海外头对头实验已经开启，未来有望走向国际•2.信达生物（01801.HK）：公司拥有在研双抗IBI-302，使用VEGF靶点+新靶点CR，机制上为全球首家（first-in-class），临床数据值得期待•3.复星医药（600196.SH）：子公司复宏汉霖率先将贝伐珠类似物HLX04用于AMD治疗，未来有望以黑马之姿杀入这一市场风险提示：创新药研发速度可能低于预期；新疗法出现后可能淘汰旧疗法目录1.黄斑变性相关疾病简介•1.1眼睛、视网膜与黄斑•1.2四大黄斑变性相关疾病2.抗血管生成：目前最优疗法•2.1黄斑变性早期疗法：激光+光敏剂•2.2四大抗血管生成药横空出世•2.3未上市新药简述3.投资建议及相关标的•3.1国内竞争格局•3.2美国竞争格局•3.3相关标的•3.4投资建议及相关标的总结主要内容1.黄斑变性相关疾病简介2.抗血管生成：目前最优疗法3.投资建议及相关标的4眼睛、视网膜与黄斑眼睛是我们视觉系统的入口。光线一路穿过角膜、瞳孔、晶状体、玻璃体，最终在视网膜上形成神经信号，通过视神经传入我们的大脑视网膜分布在眼球后方大半个球面，但是只有一个被称为“黄斑”的区域感受光线的能力较为灵敏，因此一旦黄斑出现病变，我们的视力就会受到较大影响图1：眼球结构示意图资料来源：Lucentis.com，申万宏源研究黄斑视神经及血管脉络膜视网膜玻璃体晶状体瞳孔角膜虹膜图2：左图是一个有黄斑病变的眼球，右图是一个正常的眼球资料来源：Irisvision.com，申万宏源研究干性AMD湿性AMDDRDMECRVOBRVO暂无药物获批维替泊芬哌加他尼雷珠单抗阿柏西普美国获批药物国内获批药物维替泊芬雷珠单抗康柏西普阿柏西普暂无药物获批雷珠单抗阿柏西普暂无药物获批雷珠单抗阿柏西普地塞米松雷珠单抗阿柏西普雷珠单抗雷珠单抗康柏西普地塞米松雷珠单抗7238万841万6397万577万3420万约1/6患者DR/DME并发3420万964万193万771万1544万总患者13166万与老年人口相关与糖尿病人口相关与近视人口相关与老年人口相关雷珠单抗康柏西普阿柏西普潜在用药患者3926万注：患者人数的详细计算过程请参见3.1.2一节地塞米松雷珠单抗阿柏西普地塞米松雷珠单抗四大黄斑变性疾病之一：AMDAMD全称年龄相关性黄斑变性（Age-relatedMacularDegeneration），是一种老年人常见的眼科疾病，分为干性和湿性两种干性AMD的发病原因是黄斑等区域的毛细血管因为年龄增大而出现退行性萎缩，逐渐发展成出血导致，这类AMD暂时没有较好的方法医治湿性AMD，即wAMD，这种疾病是由于黄斑附近出现大量新生血管，进而出现肿胀、出血，目前通过拮抗与新生血管相关的信号通路可以较好的控制该疾病的进展。国内约有841万wAMD患者，获批药物详见下表资料来源：Eylea.us，申万宏源研究图3：AMD示意图药品名称英文名称美国获批时间国内获批时间维替泊芬Verteporfin2000/042006/11哌加他尼Pegaptanib2004/09-雷珠单抗Ranibizumab2006/062011/11阿柏西普Aflibercept2011/112018/05康柏西普Conbercept-2013/01表1：wAMD获批药物情况资料来源：Insight，FDA，申万宏源研究四大黄斑变性疾病之二：DR/DME资料来源：Lucentis.com，申万宏源研究图4：DR/DME示意图表2：DR/DME获批药物情况资料来源：Insight，FDA，申万宏源研究DR全称糖尿病视网膜病变（DiabeticRetinopathy），这是一种常见的糖尿病并发症，发病原因是由于血糖等因素引起的血管增生和破裂导致了视网膜上出血，最终使视力出现下降。DME全称糖尿病性黄斑水肿（DiabeticMacularEdema），这种疾病经常是伴随DR一起发生的，主要是由于严重的DR引发黄斑附近大量出现血管增生产生水肿，进一步导致视力下降。VEGF抑制剂在临床中还是以治疗DME为主国内大约有577万DME患者，雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普均已获批该适应症药品名称美国获批DME时间美国获批DR时间国内获批DME时间（国内暂无获批DR适应症的药物）雷珠单抗2012/082017/042018/11阿柏西普2014/102019/052018/02康柏西普--2019/05四大黄斑变性疾病之三：RVORVO全称视网膜静脉阻塞（RetinalVeinOcclusion），也是一种常见的眼部疾病，发病原因比较复杂，表现为眼部静脉被血凝块阻塞，并引发视网膜受损，该病一般会伴随着黄斑的肿胀（MacularEdema）。RVO又分为视网膜中央静脉阻塞（CRVO）和视网膜分支静脉阻塞（BRVO）两种，不过两种亚型目前疗法基本相同目前国内大约有964万RVO患者，疗法上有抗VEGF和类固醇激素两种，但2019年美国AAO的临床指南已经优先推荐抗VEGF的疗法为首选疗法。目前国内抗VEGF疗法中仅有雷珠单抗获批该适应症（康柏西普正在进行3期临床），而美国已经有雷珠单抗和阿柏西普获批了这一适应症资料来源：Eylea.us，申万宏源研究图5：CRVO（左）和BRVO（右）示意图表3：RVO获批药物情况资料来源：Insight，FDA，申万宏源研究药品名称美国获批RVO时间中国获批RVO时间地塞米松2019/062018/03雷珠单抗2010/062018/05阿柏西普2012/09（CRVO）2014/10（BRVO）-四大黄斑变性疾病之四：mCNVmCNV全称近视性的脉络膜新生血管（myopicchoroidalneovasculari-zation），一般认为是由于严重的近视导致眼压过大，使得眼球后部血管大量增生，最终导致视力受损国内该疾病患者约有1544万，目前国内有康柏西普和雷珠单抗获批。美国目前也只有雷珠单抗获批此适应症，阿柏西普还未获批。图6：mCNV示意图资料来源：Lucentis.com，申万宏源研究表4：mCNV获批药物情况资料来源：Insight，FDA，申万宏源研究药品名称美国获批mCNV时间中国获批mCNV时间雷珠单抗2017/012018/11康柏西普-2017/05主要内容1.黄斑变性相关疾病简介2.抗血管生成：目前最优疗法3.投资建议及相关标的11黄斑变性早期疗法：激光+光敏剂从前文的四大疾病可以看出，黄斑变性主要是由于血管大量增生导致黄斑出现肿胀，因此一个直接的治疗思路就是用物理手段将这些增生的血管消除激光疗法正是在这个思路下诞生的。该疗法可以将特定频率的激光打到黄斑附近，进而消除掉一些增生的血管。但是该疗法存在两个问题：其一，部分正常的眼组织也会受损；其二，后续复发概率非常高为了解决第一个问题，科研人员发明了光敏剂疗法，代表药物为维替泊芬。该疗法首先将光敏剂注射到黄斑病患处，此时光敏剂本身并没有任何的作用。之后用特定频率的激光照射光敏剂，使光敏剂发生化学结构的变化，从而产生杀伤血管的功能。这一疗法有效的解决了激光疗法损伤眼部其他组织的问题，但是仍无法解决复发的问题图7：维替泊芬结构示意图，化合物中间的大卟啉环可以吸收特定频率的激光，并引发整个分子结构释放氧自由基，从而产生细胞毒性资料来源：Chemicalbook.com，申万宏源研究四大抗血管生成药横空出世为了解决复发的问题，科学家继续探索可以更“治本”的治疗方案。1989年科学家们发现，人体内一种名为血管内皮生长因子（VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF）的分子与血管新生有着非常密切的关系。随着相关研究的不断进展，VEGF分子家族和其受体（VEGFR）分子家族的情况已经基本明确科学家们发现靶向药物将VEGF拮抗，使其无法与VEGFR结合可能是治疗黄斑变性的有效手段。随后，四款以此为机理的药物先后问世，他们就是：贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普图8：VEGF相关分子、受体和药物示意图资料来源：NatureReviewsDrugDiscovery，申万宏源研究四大抗血管生成药之一：贝伐珠单抗贝伐珠单抗（Bevacizumab）商品名为Avastin（国内商品名安维汀），是罗氏的子公司基因泰克的三大王牌单抗产品之一，针对的就是VEGF靶点。该药物2004年获批上市，目前已经获批的适应症包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞癌、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌值得注意的是，以上适应症中并没有前文所述四大黄斑变性疾病！贝伐珠单抗也确实从来没有在任何国家获批可以应用在黄斑变性相关疾病中，可在医院中仍有很多医生会采用贝伐珠来治疗黄斑变性相关疾病。这是因为：•贝伐珠单抗从机理上完全可以用于黄斑变性的治疗•贝伐珠单抗用于治疗黄斑变性的时候需要把用于肿瘤的剂型稀释40-100倍，而这也使得贝伐珠单抗治疗黄斑变性的价格非常便宜事实上，一开始基因泰克的研发人员是因为担心贝伐珠单抗的Fc段可能会在眼球中引发不良反应（比如导致不必要的炎症反应等），以及担心贝伐珠单抗过大的分子量难以穿过视网膜抵达血管层，因此才放弃了开发贝伐珠单抗在眼科相关的适应症，转而开发了一款与贝伐珠单抗有着相近Fab段，但去除了Fc段的雷珠单抗。不够后续的临床研究发现，当年基因泰克的研究人员的担心实属多余四大抗血管生成药之二：雷珠单抗由于担心贝伐珠单抗可能会有种种问题，因此基因泰克的研发人员又以贝伐珠单抗的Fab段为基础，做出了一款名为雷珠单抗（Ranibizumab，商品名Lucentis，国内商品名诺适得）的药物。该药物于2006年上市，美国由基因泰克销售，海外（包括国内市场）由诺华销售由于去除了Fc段，雷珠单抗在眼内的半衰期大幅缩减，需要一个月注射一次，这使得雷珠单抗的推广受到了一些局限，毕竟一个月就要往眼睛里打一针对于患者来说还是非常不方便的目前雷珠单抗的专利已经到期，齐鲁药业已经在开发雷珠单抗的生物类似物资料来源：PDB，申万宏源研究-20%-10%0%10%20%30%40%050010001500200025003000350040004500200720082009201020112012201320142015201620172018雷珠单抗全球销售额（百万美元，左轴）YoY（右轴）图10：雷珠单抗全球销售情况，阿柏西普上市后雷珠单抗的销量出现明显下滑资料来源：医药魔方，申万宏源研究