医药行业肿瘤创新药系列报告之一乳腺癌靶向治疗的加减法201865页

前言我们于2018.01.10发布的创新药深度报告《创新药研发周期理论、创新药研发回报率研究》提出本轮创新药大周期核心驱动力为攻克癌症，而创新药研判需要综合研发、临床及市场数据，为此我们特推出肿瘤创新药系列专题——以中美临床指南（NCCN/CSCO）为基础，参考大量文献，分癌种研究梳理，旨在探索靶向治疗方向，供各位投资者参考。表1：中国城市居民前十大死亡原因（2016年）图1：癌症细胞十大特征及其对应治疗方案疾病名称死亡率（1/10万）构成（%）位次恶性肿瘤160.0726.061心脏病138.722.582脑血管病126.4120.583呼吸系统疾病69.0311.244损伤和中毒外部原因37.346.085内分泌、营养和代谢疾病20.433.336消化系统疾病14.052.297神经系统疾病7.51.228泌尿生殖系统疾病6.581.079传染病（含呼吸道结核）6.461.0510合计95.5资料来源：卫计委统计年鉴，申万宏源研究资料来源：HallmarksofCancerTheNextGeneration，申万宏源研究EGFR抑制剂自给自足生长信号有氧糖酵解抑制剂促凋亡BH3模仿物PARP抑制剂CDK抑制剂VEGF信号抑制剂HGF/c-Met抑制剂免疫激活anti-CTLA4mAb端粒酶抑制剂选择性抗炎药抗生长信号不敏感抵抗细胞死亡避免免疫摧毁潜力无限复制促进肿瘤炎症组织浸润和转移诱导血管生成基因组不稳定和突变细胞能力异常主要观点中国每年新发乳腺癌约27万人，其药物治疗以HER2、ER/PR靶点为基础。整体来看，乳腺癌已是预后较好的癌症，美国5年生存率达90%，但对于中国而言，乳腺癌尚存在较大的临床需求未被满足，患者用药可及性亟待提升。•HER二线用药：目前FDA已批准含单抗、ADC、小分子等5个HER2靶向药，一二线用药齐全，而国内仅有曲妥珠及拉帕替尼上市，且价格昂贵，2017年纳入医保•内分泌耐药治疗：CDK4/6抑制剂目前是NCCN推荐的解决内分泌耐药治疗的主要用药，目前国内尚未上市。•三阴性乳腺癌：目前乳腺癌靶向药研究最多的亚型，2017年FDA批准PARP抑制剂用于TNBCBRCA1/2突变患者，是TNBC首个靶向药，目前国内尚未上市。对于国内制药企业，我们认为两种研发布局更易把握机遇：•抢时间：对于疗效明确已有跨国药企药品上市的成熟靶点，时间尤为重要，如曲妥珠，仅乳腺癌适应症预计国内适应症达35亿元，看好有能力开发me-too以及抢首仿的药企；相关推荐标的复星医药（曲妥珠类似物研发进展国内第一梯队）•看疗效：对于新的靶点，优秀的临床试验数据是销售的基础，看好有能力开发me-better甚至是FIC创新药企；相关推荐标的恒瑞医药（me-better吡咯替尼上市在即，销售峰值有望达30亿元），贝达药业（CDK4/6抑制剂获批临床）风险提示：竞争加剧风险，医保控费风险，临床研发风险主要内容1.精准医学时代的乳腺癌诊疗2.HER2：成熟靶点，新秀辈出3.内分泌：耐药后的解救治疗4.TNBC：寻找合适的“target”5.投资建议及相关标的4我国乳腺癌发病率及生存率乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大肿瘤，据中国国家癌症中心数据，预计2015年中国新发乳腺癌病例达27.2万，发病率为42.02/10万人，死亡约7万余例，死亡率为28.42/10万人，是中国女性发病率最高的癌症。据文献所述，在每年新发乳腺癌病例中约3%~10%比例在确诊时已有远处转移，而早期患者中30%~40%可发展成为晚期乳腺癌。表2：乳腺癌是我国女性发病率第一癌症癌症种类新发病例（万人）发病率（每10万人）死亡率（每10万人）肺癌73.353.8636.09胃癌42.731.3821.32肝癌36.226.6318.15结直肠癌34.825.5717.2乳腺癌27.242.0228.42食道癌27.720.3513.82甲状腺癌14.410.587.67子宫癌10.115.1710.3脑、神经9.67.045.3胰腺癌8.86.54.31前列腺癌6总和368.2270.59186.15资料来源：《CancerStatisticsinChina,2015》，申万宏源研究乳腺癌分子分型2011年，St.Gallen共识开启了乳腺癌分子分型诊疗模式，也标志着乳腺癌诊疗步入精准医学时代。•乳腺癌的靶向治疗以HER2、ER/PR为基础，多数乳腺癌患者为ER/PR阳性，约74%，HER2阳性比例约20%~30%，三阴性乳腺癌患者占比较小约13%。分子分型靶点类型患者占比luminalAER/PR(＋）her2（-）Ki-67＜14%24.34%luminalB1ER/PR(＋）her2（-）Ki-67≥14%41.30%luminalB2ER/PR(-）her2（+）8.18%her2型her2（+）ER/PR(-）13.16%BasalER/PR(-）her2（-）13.02%总结：ER/PR（+）73.78%her-2（+）20.72%资料来源：《3846例乳腺癌流行病学及临床病理学分析》，申万宏源研究表3：中国乳腺癌患者个分子分型占比万ER/PR阳性74%,20万三阴性13%,3.5万BRCA1/2突变34%,1.2万其他66%,2.3万化疗NCCN：PARP抑制剂CSCO：化疗早期80%,4.7万晚期20%,2.4万早期约30%会进展为晚期曲妥珠+化疗一线NCCN：曲妥珠+帕妥珠+化疗CSCO：曲妥珠+化疗早期80%,16万晚期20%,8.4万绝经前(40%)：卵巢功能抑制剂+他莫昔芬绝经后(60%)：AI抑制剂美国指南NCCN内分泌+CDK4/6抑制剂氟维司群内分泌+mTOR抑制剂早期30%会进展为晚期二线NCCN1、T-DM12、拉帕替尼+化疗CSCO拉帕替尼+化疗中国指南CSCOAI氟维司群AI+依维莫司资料来源：《CancerStatisticsinChina,2015》《3846例乳腺癌流行病学及临床病理学分析》，CSCO，NCCN，申万宏源研究；注NCCN为美国国立综合癌症网络，CSCO为中国临床肿瘤学会图2：中国乳腺癌患者流美国中国图4：中美乳腺癌5年生存率差异图3：2010-14年中美癌症5年生存率（%）资料来源：CONCORD-3，申万宏源研究整体来看，乳腺癌是癌症中5年生存率较高的癌症之一，但中国癌症患者生存率均低于美国，其中乳腺癌患者5年生存率相差7个百分点•据CONCORD最新调查数据，超25国家地区乳腺癌患者5年生存率超85%，其中美国更是高达90.2%；中国约83.2%，较2000-04年数据提升7.3%个，但与美国仍有较大的差异。69.261.149.683.257.741.138.357.656.967.624.841.83235.919.829.714.19.997.494.390.890.289.578.268.164.964.162.646.743.436.533.121.22017.411.5前列腺癌儿童淋巴癌皮肤黑色素瘤乳腺癌儿童ALL儿童脑癌淋巴癌大肠癌直肠癌宫颈癌髓样癌卵巢癌成人脑癌胃癌肺癌食管癌肝癌胰腺癌中国美国资料来源：CONCORD-3，申万宏源研究：中美乳腺癌相关靶向药上市时间差异资料来源：丁香园，申万宏源研究类别药物名称美国上市时间中国上市时间时间差（年）HER2靶向药曲妥珠199820024拉帕替尼201020133帕妥珠2012尚未上市—T-DM12013尚未上市—内分泌氟维司群200220053palbociclib2015尚未上市—abemaciclib2017尚未上市—ribociclib2017尚未上市—TNBColaparib2017尚未上市—资料来源：药智网，申万宏源研究药物可及性是中美乳腺癌患者生存率差异的最主要原因•无药可用：国内乳腺癌相关的靶向药上市时间均落后美国3-4年•无钱可用：国内多数靶向药尚未纳入医保，费用较昂贵，如曲妥珠在谈判降价纳入医保前人均医疗费用30万元。提高药物可及性即让患者有药可用且价格可控，对于国家来讲有两种做法：•1）与跨国药企谈判降价进医保—容易造成用药短缺•2）更加长治久安的方法是加速药品上市—丰富药品种类，引入市场竞争控制药价表5：曲妥珠人均治疗费用（降价前）单价（元/针）21613标准疗法21天一周期持续一年（17个疗程）人均注射针数14单个病人人均治疗费用（万元）30主要内容1.精准医学时代的乳腺癌诊疗2.HER2：成熟靶点，新秀辈出3.内分泌：耐药后的解救治疗4.TNBC：寻找合适的“target”5.投资建议及相关标的10：成熟靶点，新秀辈出表6：HER2相关靶向药梳理类别名称原研厂家美国上市时间全球销售额2017，亿美元国内上市时间指南推荐单抗曲妥珠罗氏（基因泰克）1998702002一线用药帕妥株罗氏（基因泰克）201222上市申请晚期一线用药小分子拉帕替尼GSK2010—2013二线用药来那替尼Puma2017—获批临床二线用药吡咯替尼恒瑞医药——上市申请—偶联T-DM1罗氏（基因泰克）20139临床3期二线用药HER2为原癌基因，属于人表皮生长因子受体家族，通过调节下游信号通路来抑制癌细胞凋亡，促进其增殖、侵袭，HER2扩增或过表达在乳腺癌患者中占比约20%-30%,此外胃癌中也常检测到HER2阳性•从全球范围来看HER2属于较为成熟的靶点，最早的靶向药曲妥珠于1998年上市，已上市20年，此外ADC、小分子靶向药也已上市；其中曲妥珠以其良好的临床疗效霸占HER2阳性一线用药，而HER2+二线用药竞争较为激烈•国内仅有曲妥珠、拉帕替尼上市，并且尚未有类似物及相关仿制药获批，仍有较大的开发空间资料来源：丁香园，医药魔方，NCCN，CSCO,申万宏源研究机理图人类表皮生长因子受体家族包括四个成员，HER1（EGFR）,HER2,HER3,andHER4，均为具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。每个受体包括3个不同功能区：1）细胞外区，配体结合区域；2）跨膜区域；3）细胞内区域，具有酪氨酸激酶活性区域。•曲妥珠可与HER-2胞外区域四结合，从而阻断配体与受体结合，阻断信号转导；•帕妥珠可与HER-2的胞外区域二（形成二聚化的关键区域）结合，从而抑制HER-2与其他受体形成异源二聚体复合物，抑制多条HER的信号传导通路；•T‐DM1是一新型抗体药物偶联物，T为曲妥珠单抗，DM1是一种抗微管药物,其效能可比紫杉醇高达400倍。•小分子为酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制磷酸化来阻断信号传导资料来源：丁香园，申万宏源研究图5：HER2靶向药机理图曲妥珠：HER2+一线用药，年销售额70亿美金曲妥珠（赫赛汀）1998年于美国上市，是最早上市的靶向HER-2的靶向药，曲妥珠的上市显著提高了乳腺癌HER2阳性患者的生存时间，自上市以来，曲妥珠销售额逐年提升，2017年销售额达70亿美金。赫赛汀于2002年在我国上市，由于治疗费用昂贵，2017年PDB销售额仅8.9亿元；2017年通过谈判降价65%纳入医保乙类，未来渗透率有望进一步提升。图6：2017年，曲妥珠全球销售额约70亿美金394951535453596163666870