医药行业肿瘤创新药系列报告之三肺癌从小分子靶向药到免疫治疗126页

前言我们于2018.01.10发布的创新药深度报告《创新药研发周期理论、创新药研发回报率研究》提出本轮创新药大周期核心驱动力为攻克癌症，而创新药研判需要综合研发、临床及市场数据，为此我们特推出肿瘤创新药系列专题，此为系列三—肺癌篇。表1：中国城市居民前十大死亡原因（2016年）图1：癌症细胞十大特征及其对应治疗方案资料来源：卫计委统计年鉴，申万宏源研究资料来源：《HallmarksofCancerTheNextGeneration》，申万宏源研究促凋亡BH3模仿物EGFR抑制剂自给自足生长信号有氧糖酵解抑制剂PARP抑制剂CDK抑制剂VEGF信号抑制剂HGF/c-Met抑制剂免疫激活anti-CTLA4mAb端粒酶抑制剂选择性抗炎药抗生长信号不敏感抵抗细胞死亡避免免疫摧毁潜力无限复制促进肿瘤炎症组织浸润和转移诱导血管生成基因组不稳定和突变细胞能力异常疾病名称死亡率（1/10万）构成（%）位次恶性肿瘤160.0726.061心脏病138.722.582脑血管病126.4120.583呼吸系统疾病69.0311.244损伤和中毒外部原因37.346.085内分泌、营养和代谢疾病20.433.336消化系统疾病14.052.297神经系统疾病7.51.228泌尿生殖系统疾病6.581.079传染病（含呼吸道结核）6.461.0510合计95.5主要观点中国每年新发肺癌患者约73万人，肺癌预后较差，5年生存率约20%，尚有较大临床需求未满足；近年来，肺癌领域创新药开发以小分子靶向药、免疫治疗及抗血管生成为主，2017年全球已上市的肺癌相关创新药达140亿美金，且处于快速放量阶段•小分子靶向药：驱动基因阳性晚期NSCLC患者的首选治疗策略；随着研发的深入，靶向药物开发人群进一步细分，已从常见基因突变过渡到罕见基因突变，且随着以TKI为代表的小分子靶向药研发技术逐步成熟，研发代际更迭加速，竞争加剧。•PD-(L)1：长期获益显著，晚期肺癌的5年生存率从4.8%提升至16%，但单药治疗有效率低，未来有望通过联合治疗（联合化疗、放疗、靶向药等）进一步提高免疫治疗的有效率。•抗血管生成：目前，小分子抗血管生成靶向药主要用于末线治疗，相关临床研究多聚焦于其联合用药的探索，未来抗血管生成有望通过与TKI及免疫治疗联合用药，起到“1+1＞2”的效果。投资建议：伴随基础科学及临床的推进，靶向药及免疫治疗将大大改善肺癌患者的预后，带动肺癌药物治疗的扩容；随着研发竞争加剧，我们认为时间卡位及临床疗效尤为重要，看好国内创新药领先企业恒瑞医药，此外，相关标的为百济神州、正大天晴、贝达药业、君实生物及华东医药等风险提示：竞争加剧风险，医保政策风险，研发失败风险主要内容1.精准医学时代的肺癌诊疗2.靶向治疗：从常见突变到罕见突变3.免疫治疗：长期获益显著，有效率待提升4.抗血管生成：单药与联用5.投资建议及相关标的4肺癌：发病率高，生存率低肺癌是中国和世界范围发病率最高的癌症，据统计，2015年中国新发肺癌病例约73.3万人，其中约85%的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）早期肺癌患者预后较好，但由于肺癌确诊时多数患者分期较晚，整体肺癌五年生存率仅20%左右；目前指南推荐的肺癌早期筛查的方法为低剂量螺旋CT，美国国家肺筛查试验显示，与胸片相比，经低剂量螺旋CT筛查的具有高危因素的人群肺癌相关病死率降低了20%图2：中国前十大新发癌症（2015E，万人）资料来源：《CancerStatisticsinChina,2015》，CSCO，申万宏源研究高危人群推荐低剂量螺旋CT筛查年龄在55-74岁，吸烟≥30包/年，仍在吸烟或者戒烟小于15年年龄≥50岁，吸烟≥20包/年，另附加一项危险因素（职业暴露史、恶性肿瘤史、慢阻肺肺纤维化等病史）图3：高危人群推荐低剂量螺旋CT筛查73.367.947.846.637.627.210.29.99.09.0肺癌胃癌食管癌肝癌结直肠癌乳腺癌脑和神经系统宫颈癌胰腺癌甲状腺肺癌预后较差，5年生存率亟待提升图5：2007-2013年间美国肺癌初诊分期与生存率关系图4：2010-14年中美癌症5年生存率（%）资料来源：《AnnualReporttotheNationontheStatusofCancer,partI:Nationalcancerstatistics》，申万宏源研究肺癌由于初诊时多为晚期，5年生存率仅20%左右，生存率亟待提升，整个肺癌领域尚存在较大的临床需求未被满足•据文献所述，在2007年到2013年间，美国初次诊断肺癌为I期的患者仅占到21%，5年生存率为55%，初诊为IV期的患者占比44%，5年生存率仅为4.2%。资料来源：CONCORD-3，申万宏源研究：近20年晚期非小细胞肺癌发展历程多西他赛在二线NSCLC显示出获益199720002004200620072008200920102011201220132014201520162017在肺腺癌中发现对吉非替尼、厄洛替尼敏感的EGFR突变EGFR抑制剂进入临床EGFR化疗ALK或ROS1贝伐珠单抗与细胞毒联用在NSCLC一线发挥作用吉非替尼在肺腺癌中比细胞毒疗法更优肺鳞癌TCGA基因组特征挖掘完成基因组分析血管生成尼鲁单抗在NSCLC中有效免疫疗法克唑替尼对ROS1（+）NSCLC有效派母单抗在PD-L1高表达NSCLC一线疗法中优于细胞毒免疫检查点抑制剂在二线NSCLC中优于多西他赛阿来替尼在一线ALK（+）NSCLC中优于克唑替尼在NSCLC中鉴定出ALK重排培美曲塞在肺腺癌一线有效克唑替尼在ALK（+）NSCLC一线优于细胞毒疗法肺腺癌TCGA基因组特征挖掘完成肺腺癌中的RET和ROS1融合研究结果发表奥西替尼对EGFR（T790M)有效奥西替尼对在EGFR（T790M)二线优于细胞毒疗法肿瘤突变负担（TMB)和免疫检查点抑制剂响应联系起来克唑替尼对ALK（+）NSCLC有效资料来源：《Thebiologyandmanagementofnon-smallcelllungcancer》，申万宏源研究肺癌分型：从病理分型到分子分型晚期非小细胞肺癌的诊疗在过去十余年间发生巨大的变化，以驱动基因为靶点的酪氨酸酶抑制剂的和免疫治疗的开发和应用极大的改善了晚期非小细胞肺癌患者的预后，肺癌的诊疗步入全新时期，肺癌的分型从病理组织学分型进一步细分为基于基因驱动的分型•肺癌的组织病理学分类较复杂，根据WHO2015版分类标准，肺癌可分为腺癌、鳞癌、小细胞癌等亚型，其中小细胞癌除外的亚型由于特点及治疗方法存在共性统称为非小细胞癌（NSCLC）；随着靶向治疗的发展，肺癌的分子分型越来越重要，肺癌中常见的基因分型包括EGFR突变、ALK重排及ROS1融合等表2：中国肺癌患者病理分型及常见突变类型资料来源：《6,058例肺癌患者病理类型和临床流行病学特征的分析》，申万宏源研究病理分型总人群（万人）各个分型占比总人群男性女性吸烟人群不吸烟人群非小细胞癌NSCLC腺癌（AD）35.348.4%38%74%33%57%鳞癌（SCC)18.925.9%34%6%38%19%肉瘤样癌（SC）0.30.4%1%0%1%0%大细胞癌（LCC)0.10.1%0%0%0%0%腺鳞癌（ASC）0.20.3%1%1%0%1%其他类型3.14.2%4%4%4%4%小细胞癌SCLC小细胞（SCLC）15.120.7%23%16%23%19%合计73肺癌病理切片常见肺癌亚型组织切片：组织形态学（HE染色）明确小细胞肺癌和非小细胞肺癌；可进一步使用免疫组化（TTF-1、P40等）来明确鳞癌和腺癌。资料来源：《UHRF1isaPotentialMolecularMarkerforDiagnosisandPrognosisofBladderCancer》，申万宏源研究图7：常见肺癌亚型组织切片常见的基因突变类型资料来源：《Thebiologyandmanagementofnon-smallcelllungcancer》，申万宏源研究图8：肺腺癌及肺鳞癌常见的基因突变类型•已有相关靶向药生物标志物主要：EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF突变•处于临床阶段的生物标志物：HER2突变、RET重排、MET突变等•KRAS是一个预后生物标志物，与没有KRAS突变相比，存在KRAS突变预示NSCLC患者的生存差•EGFR、KRAS和ALK遗传学改变通常不重叠。BRAF突变与EGFR突变或ALK重排通常不重叠，58.7万早期晚期47%进展为晚期75%,50.9万25%,14.7万暂无驱动基因EGFR+ALK5%，2.5万42%，21万50%，25.5万小分子靶向药免疫治疗、抗血管生成1、奥希替尼2、非奥希替尼TKI→奥希替尼（T790M+)NCCN克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼→布加替尼、劳拉替尼CSCO克唑替尼色瑞替尼阿来替尼NCCN一、后续治疗1、nivolumab2、pembrolizumab（PD-L1≥1%）3、atezolizumab二、一线治疗（驱动基因阴性）1、pembrolizumab(PD-L1≥50%)2、Pembro+化疗3、Atezolizumab+化疗±贝发珠CSCO1、nivolumab(二线)2、末线治疗：安罗替尼ROS11.5%，0.8万克唑替尼、色瑞替尼BRAF1.5%，0.8万NCCN达拉菲尼+曲美替尼CSCO化疗其他在研驱动基因：RET、MET、HER2、NTRK等资料来源：CSCO，NCCN,申万宏源研究晚期非小细胞肺癌药物治疗市场近十年来，晚期非小细胞肺癌的药物发展主要集中在小分子靶向药及免疫治疗，2017年相关药物全球销售额近140亿美元，国内由于上市较晚，且近两年才陆续纳入医保报销，市场规模尚小靶点代别通用名商品名公司美国上市时间中国上市时间全球销售额2017，亿美元中国PDB销售额2017，亿元EGFR一代吉非替尼易瑞沙阿斯利康200320045.34.2厄洛替尼特罗凯罗氏200420068.51埃克替尼凯美纳贝达药业201120111.53二代阿法替尼妥复克勃林格殷格翰20132017—0.002三代奥希替尼泰瑞莎阿斯利康201520179.60.1ALK一代克唑替尼赛可瑞辉瑞201120135.90.98二代色瑞替尼Zykadia诺华201420180.9AlectinibALECENSA罗氏201520183.6BrigatinibAlunbrig武田2017—PD-(L)1PD-1PembrolizumabKeytruda默沙东2014201839.1NivolumabOpdivo百时美施贵宝2014201857.5PD-L1AtezolizumabTecentriq罗氏2016—4.9AvelumabBavencio美国辉瑞和德国默克2017—0.2DurvalumabImfinzi阿斯利康2017——合计136.99.3表3：晚期非小细胞肺癌主要靶向药及免疫治疗相关药物梳理资料来源：PDB,insight，申万宏源研究治疗模式衍变，肺癌药物治疗有望扩容从目前临床数据来看，相对化疗时代，小分子靶向药及免疫治疗已大幅延长肺癌部分亚型患者的生存期，但肺癌中尚有较大的临床需求未被满足。我们认为目前处于靶向药及免疫治疗快速发展阶段，随着研究的深入及临床试验的推进，未来更多的患者将