原创持续工艺确认报告

固体制剂车间新非青非头生产区域复方磺胺甲噁唑片持续工艺确认文件编号：VR-GT-2016-3006上海新亚药业闵行有限公司目录1产品概述.........................................................................................................................................32生产工艺分析.................................................................................................................................32.1关键工艺参数的确认.......................................................................................................................32.2关键工艺参数数据统计趋势分析...................................................................................................43产品放行分析.................................................................................................................................63.1关键质量属性的确认.......................................................................................................................63.2关键质量属性据统计趋势分析.......................................................................................................64结论及建议...................................................................................................................................101产品概述复方磺胺甲噁唑片是固体制剂非青非头车间生产的口服片剂，其规格为磺胺甲噁唑0.40g、甲氧苄啶80mg，包装规格为100片/瓶*1瓶/盒*10盒/热缩*30热缩/纸箱，批准文号为国药准字H31020387，贮存条件为遮光,密封保存。有效期：36个月。复方磺胺甲噁唑片为磺胺类抗菌药，是磺胺甲恶唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）的复方制剂，主要适应症为敏感菌株所致的下列感染。（1）大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇异变形杆菌、普通变形杆菌和莫根菌属敏感菌株所致的尿路感染。（2）肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2岁以上小儿急性中耳炎。（3）肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支气管炎急性发作。（4）由福氏或宋氏志贺菌敏感菌株所致的肠道感染、志贺菌感染。（5）治疗卡氏肺孢子虫肺炎，本品系首选。（6）卡氏肺孢子虫肺炎的预防，可用已有卡氏肺孢子虫病至少一次发作史的患者，或HIV成人感染者,其CD4淋巴细胞计数≤200/mm3或少于总淋巴细胞数的20%。（7）由产肠毒素大肠埃希杆菌（ETEC）所致旅游者腹泻2生产工艺分析2.1关键工艺参数的确认关键工序关键设备关键工艺参数参数范围制粒高效湿法制粒机12-02-04-08搅拌慢档转速110-150rpm搅拌快档转速150-190rpm制粒刀1400-1600rpm搅拌桨10-30rpm整粒刀150-300rpm干混时间1min干燥沸腾干燥机12-02-03-02进风温度120±5℃冷却温度45±2℃整粒整粒机12-02-04-09转速300-1000rpm总混混合机12-02-09-01混合时间1200s混合转速8rpm压片高速压片机12-02-05-15主压力3-30Kn转速20-60rpm2.2关键工艺参数数据统计趋势分析2.2.1目的对关键工艺参数进行持续的工艺确认2.2.2程序对关键工艺参数进行统计分析汇总，填写“附件1”对关键工序物料平衡及成品率进行统计汇总，填写“附件2”对关键工序统计分析2.2.3.可接受标准关键工艺参数单值符合设定的标准要求关键工序工艺参数稳定可控，工序能力满足要求2.2.4结论关键工艺参数单值符合设定的标准要求，详见附件1关键工序的物料平衡统计分析如下：2.2.4.1压片工序109876543211011009998批号单独值_X=99.215UCL=100.601LCL=97.829109876543211.61.20.80.40.0批号移动极差__MR=0.521UCL=1.703LCL=0压片物料平衡的I-MR控制图结果分析：所有批次的压片物料平衡呈随机分布，单值在控制范围内说明该过程稳定可控。上限为100.6%，下限为97.8%，因此根据生产误差情况压片工序的物料平衡限度为97.0-100.0%。内包数片机12-04-02-05运行速度20-100rpm2.2.4.2数片工序1098765432110310210110099批号单独值_X=100.734UCL=102.826LCL=98.642109876543212.41.81.20.60.0批号移动极差__MR=0.787UCL=2.570LCL=0数片物料平衡的I-MR控制图结果分析：所有批次的数片物料平衡呈随机分布，单值在控制范围内说明该过程稳定可控。上限为102.8%，下限为98.6%，因此根据生产误差的情况数片工序的物料平衡限度为98.0-102.0%。2.2.4.3成品率10987654321100.099.599.098.598.097.597.0批号单独值_X=98.283UCL=99.858LCL=96.708成品率的单值控制图结果分析：所有批次的成品率呈随机分布，单值在控制范围内上限为99.9%，下限为96.7%，因此根据生产情况成品率的限度为96.0-100.0%。3产品放行分析3.1关键质量属性的确认产品名称关键质量属性标准中间产品性状应为白色颗粒干燥失重0.5%-3.0%含量每片含磺胺甲噁唑应为标示量的95.0%105.0%，含甲氧苄啶应为标示量的95.0%105.0%。成品性状应为白色片化学反应应呈正反应液相色谱供试品溶液两主峰的保留时间应与对照品溶液相应的两主峰的保留时间一致芳香第一胺应显芳香第一胺类的鉴别反应重量差异4.5%溶出度磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的限度均为标示量的70%，应符合规定脆碎度减失重量不得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片微生物限度需氧菌总数≤103cfu/g霉菌和酵母菌总数≤102cfu/g大肠埃希菌不得检出/g含量测定每片含磺胺甲噁唑(C10H11N3O3S)与甲氧苄啶(C14H18N4O3)均应为标示量的93.0%-107.0%3.2关键质量属性据统计趋势分析3.2.1目的对关键质量属性进行持续的工艺确认3.2.2程序对关键质量属性进行统计分析汇总，填写“附件3”，“附件4”对关键质量属性统计分析3.2.3.可接受标关键质量属性稳定可控，工序能力满足要求3.2.4结论关键质量属性统计分析如下：3.2.4.1中间产品干燥失重109876543211.61.41.21.00.8批号单独值_X=1.26UCL=1.7033LCL=0.8167109876543210.600.450.300.150.00批号移动极差__MR=0.1667UCL=0.5445LCL=0干燥失重的I-MR控制图结果分析：所有批次的干燥失重呈随机分布，单值在控制范围内说明该过程稳定可控。上限为1.7%，下限为0.8%，因此根据产品控制情况限度为0.5-3.0%。SMZ含量1098765432110210098单独值_X=100.16UCL=102.967LCL=97.353109876543213.01.50.0移动极差__MR=1.056UCL=3.449LCL=010864210110099观测值值105.0103.5102.0100.599.097.596.0LSL规格上限LSL95规格上限105规格10410210098组内整体规格标准差0.9358Cp1.78Cpk1.72PPM0.13组内标准差0.9348Pp1.78Ppk1.73Cpm*PPM0.13整体SMZ含量的过程CapabilitySixpackI控制图移动极差控制图最后10个观测值能力直方图正态概率图AD:0.303，P:0.511能力图结果分析：所有批次的SMZ含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为103.0%，下限为97.6%，工序能力CPK为1.72＞1.67，说明工序能力过剩，因此可以根据生产情况调整控制范围，故SMZ含量限度范围为95.0-105.0%。TMP含量1098765432110210098单独值_X=100.27UCL=102.634LCL=97.906109876543213.01.50.0移动极差__MR=0.889UCL=2.904LCL=010864210110099观测值值105.0103.5102.0100.599.097.596.0LSL规格上限LSL95规格上限105规格10410210098组内整体规格标准差0.7880Cp2.11Cpk2.00PPM0.00组内标准差0.8731Pp1.91Ppk1.81Cpm*PPM0.03整体TMP含量的过程CapabilitySixpackI控制图移动极差控制图最后10个观测值能力直方图正态概率图AD:0.319，P:0.472能力图结果分析：所有批次的TMP含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为102.7%，下限为97.9%，工序能力CPK为2.00＞1.67，说明工序能力过剩，因此可以根据生产情况调整控制范围，故TMP含量限度范围为95.0-105.0%。3.2.4.2成品109876543210.40.30.20.10.0批号单独值_X=0.19UCL=0.3673LCL=0.0127109876543210.200.150.100.050.00批号移动极差__MR=0.0667UCL=0.2178LCL=0脆碎度的I-MR控制图结果分析：所有批次的脆碎度呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为0.34%，下限为0.01%，因此该产品放行脆碎度内控标准为≤1%。SMZ含量109876543211009896单独值_X=98.48UCL=100.608LCL=96.35210987654321210移动极差__MR=0.8UCL=2.614LCL=0108642999897观测值值105.0103.5102.0100.599.097.596.0LSL规格上限LSL95规格上限105规格100.599.097.596.0组内整体规格标准差0.7092Cp2.35Cpk1.64PPM0.46组内标准差0.6713Pp2.48Ppk1.73Cpm*PPM0.11整体SMZ含量(%)的过程CapabilitySixpackI控制图移动极差控制图最后10个观测值能力直方图正态概率图AD:0.359，P:0.373能力图结果分析：所有批次的SMZ含量呈随机分布，单值在控制范围内，说明该过程稳定可控，上限为100.7%，下限为96.6%，工序能力CPK为1.33＜1.61＜1.67，说明工序能力理想，因此确定TMP含量限度范围为95.0-10