真实世界研究-蔡宏伟-2018

西安交通大学第一附属医院蔡宏伟[e-mail]大英博物馆排名第一的镇馆之宝是？碑上分别用埃及圣书体（古埃及象形文）、世俗体（埃及草书）、古希腊文记录了同一件事情。罗塞塔石碑的意义•1799年，拿破仑的法国军队在修战壕时发现，发现地为埃及罗塞塔城，因此得名。•1822年，被法国学者商博良成功破译。•这个重大发现之后成为解读所有埃及象形文的关键线索。数据分析证据提纲一．做临床研究的目的是什么二．为什么“RCT”结果被认为是最可靠的证据三．真实世界数据的特点四．什么是真实世界研究五．真实世界研究应用举例一.做临床研究的目的是什么Yi(1)Yi(2)•假设有两种可选的麻醉药物，分别是（T=1）和（T=2）。T=1T=2一种病人耐受良好，另外一种可以导致病人死亡。Evidence临床研究的目的是获得证据通过分析已经发生的事件未来事件发生可能性证据（Evidence）的重要性•历史上，有些“治疗方法”是无益甚至有害的。（比如欧洲曾经流行近2000年的放血疗法）•我们逐渐认识到，各种医疗决策需要“证据”的支持。二、为什么RCT结果被认为是最可靠的医学证据•RCT设计的基本原则–随机–对照–重复2.1RCT原则之1：随机化•随机化原则是临床试验设计的第一原则。•作用：减小和避免偏倚，使混杂因素在各组之间的分布保持均衡一致。试验组对照组结果反映治疗的差异还是病人本身的差异通过随机化使组间基线均衡随机化2.2RCT原则之2：对照•有比较才有鉴别身高：189cm身高：155cm身高：226cm对照设置方法•安慰剂对照（placebocontrol）•空白对照（no-treatmentcontrol）•阳性药物对照(activecontrol,positivecontrol)•剂量-反应对照(dose-responsecontrol)•外部对照(externalcontrol,historicalcontrol)•组合对照2.3RCT原则之3：重复•重复（replication）是指各试验组例数要有一定的数量，即样本量，以保证重复该试验，仍有较大的概率获得类似的结果。•即保证试验结果的可靠性。Why“重复”matters？•受试验设计及试验预算限制，随访时间一般较短（一些远期效应难以发现）；•RCT的样本量一般较小，在试验设计和执行中的微小偏差，都会对研究结果造成较大影响(对研究者要求高)；•受伦理学因素及纳入/排除标准条件(如排除孕妇、合并多种疾病)的影响，结论外推受到限制；•RCT不适于研究发生率极低的罕见病；•RCT的研究费用一路攀升。RCT的局限性三、另一个证据源：真实世界数据•电子病历数据（或健康档案）•检验检查数据•影像数据•手术治疗数据•家族疾病史数据•基因组学、蛋白质组学数据•公共卫生数据（如政府公开的数据库）•出生/死亡登记数据•医疗保险理赔数据•移动可穿戴设备采集的个人数据•社交媒体数据•气候环境数据•……这些真实世界数据是一个大蛋糕？AlthoughMoredataareavailable,butonlyaverysmallfractionisbeingintegrated,understoodandanalyzed真实世界的医疗数据资源•2017年，全国医疗卫生机构*–总诊疗人次达81.8亿人次–入院人次达2.44亿人次•2017年，交大一附院–门诊总诊疗人次达265万人次–入院人次达13.2万人次–手术量达到6万人次*《2017年我国卫生健康事业发展统计公报》结构化的电子病历但是，各医学专科对数据的要求不同•麻醉科——“ASA分级”•神经科——“神经功能评级”•肿瘤科——“肿瘤的TNM分期、体能ECOG评分”•心脏科——“心功能评级”•口腔科——“牙位图”•……精神科结构化电子病历科研模板提取出的数据(2)判断概率及形成研究队列（理论上）NatRevGenet.2012May2;13(6):395-405.Miningelectronichealthrecords:towardsbetterresearchapplicationsandclinicalcare.真实世界数据（RealWorldData，RWD）1.真实世界数据的主要特点在于它的数据来源广泛：比如可以来自电子病历，医保索赔，可穿戴设备，软件app，注册库和社交媒体等。2.真实世界数据的目的多元化，数据采集监管不严格；数据的可靠性不如传统的随机对照临床试验（RCT）。3.真实世界数据中包含大量信息，但是利用难度大，需要的技术水平高。ShermanRE,etal.Real-WorldEvidence-WhatIsItandWhatCanItTellUs?NEWENGLJMED2016;375:2293-7.年12月，美国国会公布了（21stCenturyCuresAct)将真实世界研究结果纳入新药评审决策的考量2017.08，2018.07公布了两份指南四、真实世界研究（RealWorldStudy,RWS）是什么•11993年Kaplan等首次在论文中使用“真实世界研究”（RealWorldStudy，RWS）一词。•2真实世界研究就是基于真实世界数据，获取医学证据的研究。–指在真实临床、社区或家庭环境下,从多个渠道获取数据,从而评价某种干预措施对患者健康真实影响1Kaplan,N.M.,L.E.SproulandW.S.Mulcahy,Largeprospectivestudyoframiprilinpatientswithhypertension.CAREInvestigators.ClinTher,1993.15(5):p.810-8.2.ShermanRE,etal.Real-WorldEvidence-WhatIsItandWhatCanItTellUs?NEWENGLJMED2016;375:2293-7真实世界研究与随机对照临床试验真实世界研究可以是经过设计的，也可以是经过随机化的Datacollectedinroutineclinicalpracticesettings(i.e.,outsideoftypicalclinicalresearchsettings)一个有代表性的真实世界研究•1954年的索尔克脊髓灰质炎疫苗现场试验；•有62万名在校学生注射了疫苗或安慰剂（随机对照盲法试验）；•另有100多万名学生参与了开放性单治疗组“观察性试验”（仅注射疫苗，没有安慰剂）；•该试验采用了2种设计方法，满足了科学性验证以及实用可推广性2个需求。MeldrumM.Acalculatedrisk:theSalkpoliovaccinefieldtrialsof1954.BMJ1998;317:1233-6某RWS，107个中心，2684例观察对象随机对照临床试验与真实世界研究对比比较项目传统随机对照临床试验真实世界研究研究目的主要为得到因果关系；效力研究（efficacytrials）主要获得关联关系；效果研究（effectiveness）研究人群严格的纳入/排除标准纳入条件比较宽松，反映真实世界的情况结论外推性内部真实性较高，外推性较差有较强的外部代表性数据来源研究条件下产生，来源单一真实世界数据，来源广泛数据质量前瞻性采集；专用；质量高前瞻或回顾；非专用；质量较低统计分析方法传统方法较复杂的分析方法研究成本高较低五、真实世界研究举例•常规法食管内镜黏膜下剥离术（cESD）•隧道法食管内镜黏膜下剥离术（tESD）•治疗食道浅表性鳞状细胞癌的效果评价HuangR,CaiH,ZhaoX,etal.Efficacyandsafetyofendoscopicsubmucosaltunneldissectionforsuperficialesophagealsquamouscellcarcinoma:apropensityscorematchinganalysis.GASTROINTESTENDOSC2017;86:831-8.(SCIIF=6.217)数据的来源及整理•2013年10月-2015年9月两年间，在西京消化病医院接受治疗的食管浅表性鳞状细胞癌患者(121个患者，134块溃疡）。•采用回顾性的方式，查阅了病人电子病历，病人内镜手术录像以及内镜报告。•排除了多发性溃疡/实施了食管胃部分切除术/以及不适合做ESD的患者。•所有的病例均由3名有经验的内镜医生实施操作。•所有的损伤部位都经过组织活检，并根据“日本食管学会分类标准”对鳞状细胞癌进行分类。典型隧道法的治疗过程示意评价指标•主要评价指标：–手术时间•次要评价指标：–粘膜下剥离时间–整块切除率–完整切除率–治愈切除率–止血钳使用率–不良事件发生率（肌肉损伤，术后出血，穿孔，胸痛）需要均衡的混杂因素混杂因素水平年龄连续性变量癌变组织面积连续性变量性别男性女性病变位置上1/3中1/3下1/3组织病理类型粘膜内癌粘膜下浸润癌高级别瘤变其它•倾向评分（或倾向指数）(PropensityScore)方法的概念在1983年首次提出(Rosenbaum和Rubin)。•定义：按照给定的一组特征变量(xm)将任意一个研究对象i(i=1,2…,N)划分到治疗组（Zi=1）的条件概率。提示：病人自身的某些特征决定了他更倾向被分到哪个组统计分析方法：倾向评分(PropensityScore)•在完全随机化情况下，研究对象的分组与自身特征变量无关，因此在分为两组时，每名病例的倾向指数均为0.5，即每个病人分配到治疗组的概率都是0.5。•假设：如果病人的分组（Treatment）相对于一组协变量（Covariates）是独立(independent)的，那么符合这个条件的不同治疗组的病人在这组协变量的分布上是一致的。倾向评分的基本思想•倾向评分方法把所有协变量（混杂因素）的影响用一个倾向指数来表示，将“多维”降为“一维”。•假如某个受试对象进入治疗组的概率（倾向指数）e(xi)＝0.2，它实际分到了治疗组；此时恰好有另外一名受试，他进入治疗组的概率也是e(xj)=0.2，它实际分到了对照组；•则这2个受试者可以互为对照，进行匹配。倾向评分匹配（PSM）方法的原理PS=0.2TrtATrtB倾向评分匹配作用倾向评分匹配流程图通过倾向评分匹配达到“事后随机化”的效果使用PSM前后的基线水平对比研究结果对以上应用案例的小结1.根据本专业特点找到真实世界研究的切入点。2.注意相关数据的日常收集，并将采集的数据进行清洗整理。3.使用适当的统计学方法进行数据分析，并对结果进行合理解释。真实世界数据真实世界信息真实世界证据•数据来源多，质量难以保证（不全，不准）。•各种混杂因素以及偏倚对结果的干扰难以消除。•懂行的专家缺乏，研究设计和统计分析设计（方法和工具）容易出现缺陷。•结果：容易得出不可靠的结论或者错误的结论。真实世界研究的局限性Google搜索引擎预测流感（无上光荣）•2009年，GFT（GoogleFluTrends，GFT）团队在《自然》发文报告，只需分析数十亿搜索中45个与流感相关的关键词，GFT就能比CDC提前两周预报2007-2008季流感的发病率。GinsbergJ,MohebbiMH,PatelRS,BrammerL,SmolinskiMS,BrilliantL.Detectinginfluenzaepidemicsusingsearchenginequerydata.NATURE2009;457:1012-4.Google搜索引擎预测流感（跌落神坛）LazerD,KennedyR,KingG,VespignaniA.Bigdata.TheparableofGoogleFlu:trapsinbigdataanalysis.SCIENCE2014;343:1203-5.判断真实世界证据是否可用的要点•证据产生的环境–数据是从哪里采集的–数据的质