围手术期抗凝药物管理

凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相促进的两个主要环节。因此通常意义上的“抗凝”治疗其实就是抗凝治疗和抗血小板治疗。静脉系统血栓的防治主要针对凝血酶；动脉血栓的防治则以抗血小板为主。代表药物为华法林，是主要的口服抗凝药。华法林是维生素K拮抗剂，影响凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。抗凝作用出现较慢，一般口服后8-12h后才发挥作用，1-3d达到高峰，停药后其抗凝作用维持2-5d。凝血酶原时间（PT）主要用于监测华法林的抗凝效果。多数情况下，华法林抗凝治疗时，应维持PT所对应的国际标准化比值（INR）2-3。起始剂量平均为每天5mg，治疗4-5天后INR≥2.0。普通肝素的剂量-效应相关性较差，其强度与持续时间并不随剂量增加而成正比增强及延长，但肝素相关的出血风险随剂量增加。普通肝素的半衰期与给药剂量有关，静脉注射普通肝素100IU/Kg时半衰期为1h，可立即起效。普通肝素可以用鱼精蛋白静脉注射中和其抗凝效应，比例为1mg鱼精蛋白中和100IU普通肝素。小剂量普通肝素（100IU/(Kg.12h）肌肉或皮下注射也可抑制凝血因子Xa的活性，但一般不会引起凝血指标明显变化。皮下注射40-50min后达到作用高峰，可持续3-4h。普通肝素经肝脏代谢。低分子肝素抗凝效果呈明显的剂量-效应关系。低分子肝素半衰期是普通肝素的３-４倍，活化凝血时间(ACT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)不受低分子肝素的影响，其监测值对临床用药无帮助，但可以通过抗因子Xa活性来检测。低分子肝素较少诱发血小板减少症，不易被鱼精蛋白拮抗。皮下注射低分子肝素具有高生物利用度（接近100％），抗Xa活性高峰出现时间为3-4h，半衰期4-7h，可以每日单次给药。低分子肝素经肾脏代谢，对于肾功能正常的患者，其最终消失半衰期为4-6ｈ。严重肾功能不全患者，抗因子Xa活性达到高峰时间和最终消失半衰期可延长至16ｈ。低分子肝素(LMWH)主要包括：水蛭素(Hirudin)和阿加曲班（argatroban）。抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶Ⅲ的参与，因此，抗凝效果确切且可预测性强。直接抗凝血酶药物治疗剂量窗口非常狭小，且无特异拮抗药，限制了其在临床应用。阿司匹林通过抑制血小板膜上的环氧化酶，而不可逆地抑制血小板功能，目前仍是研究和临床应用的主流药物。阿司匹林胃肠道吸收快，30-40min血中即达峰浓度，60min内出现明显的抑制血小板作用。一般每天口服100mg，4-5d后才能达到最大抑制效果。在24-48h的服药间隔内可以维持其抗栓效果。一般认为阿司匹林作用的完全消失需要停药7～10d。抵克力得，即噻氯匹啶波立维，即氯吡格雷均为血小板ADP受体拮抗剂，不可逆抑制血小板功能。噻氯匹定的副反应为血小板减少和白细胞减少，氯吡格雷更安全更容易耐受，其半衰期约7-8h。一般认为氯吡格雷的抗血小板作用完全消失需要停药5—7d。阿伯西马、替罗非班、依替巴肽：此类药物通过与GPⅡb／Ⅲa受体结合，阻断纤维蛋白原与GPⅡb／Ⅲa结合，发挥其抗血小板聚集作用。停用8-24h后血小板功能恢复正常。由于缺乏特效的抗血小板药物拮抗剂，在一些急需恢复血小板功能的情况下，输注血小板可能是惟一的选择。服用华法林的病人在接受外科手术时，围手术期处理可分为：(1)术前停用华法林3-5d，术后尽快恢复华法林治疗。(2)减少华法林剂量使INR维持在1．5左右。(3)停用华法林，改为静脉应用肝素抗凝过度直至恢复华法林治疗。采取何种策略应根据病人和外科手术的具体情况而定，如对于动脉栓塞30d以内的高危病人，应推迟其择期手术或停用华法林改为静脉应用肝素。对大多数病人来说，研究建议在择期手术前停用华法林4-5d，使INR自然下降。停药第2天起复查INR，当INR下降到抗凝的临界值(INR=2.0)时，病人应接受静脉肝素治疗。这种情况多数发生在手术前一天或当天。术前至少12h停用LMWH或至少6h停用UFH。如术晨INR2.0，考虑推迟手术或给予输注新鲜冰冻血浆。大多数外科手术可以在INR≤1．5时安全实施。在急诊手术或INR太高情况下，可以通过应用维生素K来逆转其抗凝作用。皮下注射维生素10mg维生素K1，在8-10h内可纠正华法林的抗凝效果，但有时可能需要追加剂量。尽管维生素K1经静脉使用可即刻起效，但有可能导致严重的过敏反应，曾有过快速静脉注射致死的报道。对于重症患者如果必须静注时，速度不应超过1mg/min。对于INR在2-3的病人，口服2mg维生素K1可在24h内纠正华法林的抗凝效果。新鲜冰冻血浆可提供必需的凝血因子从而逆转华法林的作用。当病人出现严重出血时，则需要浓缩凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X。对于某些高危病人，如，人工心脏瓣膜术后、心房纤颤、高凝状态以及深静脉血栓形成患者，停用华法林所带来的风险可能要远大于抗凝治疗。近期发生的静脉血栓栓塞患者（特别是30d），出现再栓塞的几率高达50%，华法林可以使这种风险降低约80%。因此，择期手术应该尽可能推迟，否则应采用积极策略，即在围术期使用肝素替代，以确保术前和术后INR2。如果INR在抗凝治疗靶范围之内，术前6h停用标准肝素，足以保证术中恢复正常的凝血功能。术后12h可恢复肝素替代治疗（如果存在明显渗血应推迟），直至病人可以口服抗凝药物，最终维持INR2。肝素替代治疗指停用口服抗凝药期间适当给予肝素。替代治疗主要使用LMWH，偶用UFH。停用华法林后，当INR小于２，即应开始使用LMWH。临床实际工作中，如果术前华法林已经停用４-５ｄ，则LMWH应自最后停用华法林36ｈ后开始使用。与UFH相比，LMWH容易给药且具有更好的药物动力学特性，一般情况下不需要监测。但如患者合并肾功能不全或处于妊娠期时应测定抗因子Xa水平。手术后抗凝需考虑出血的风险。首先使用UFH或LMWH，随后过渡至华法林治疗（硬膜外镇痛病人避免使用肝素）,当确定止血有效且安全后，通常在术后至少12h开始使用。华法林可在手术当日晚间或患者能够口服抗凝药时开始服用,剂量与手术前维持剂量相同,首次剂量加倍并无循证医学证据。华法林治疗与肝素抗凝重叠数日，等待INR达到治疗标准（２-３），并稳定2d以上方可停用肝素。如遇急诊或威胁生命的出血时，手术前应完全逆转抗凝效应。最有效的方法是使用浓缩凝血酶复合物（PCC）。PCC无需解冻或配型即可快速投入使用，可以逆转华法林相关的凝血异常。维生素K依赖的凝血因子在PCC中的浓度约为血浆中的25倍。PCC的推荐剂量为25-50U/Kg，静脉给予15min后90%的患者可以达到手术需要的INR值。少数患者单剂量PCC达不到INR要求时可追加少量PCC。PCC的缺点在于可能增加血栓栓塞的风险。如果无PCC，应考虑使用新鲜冰冻血浆（FFP）。FFP中的凝血因子含量较低，其中受华法林影响的４种凝血因子更低，推荐剂量10-15ml/Kg。大量使用时存在容量超负荷的风险，对于心脏疾病患者有一定风险。当INR5时，单用FFP不能完全逆转抗凝血作用。FFP可能不能纠正因子Ⅸ缺乏，特别是过度抗凝的情况下（INR5），此时手术有高出血风险。注意在使用上述药物的同时应给予静脉维生素K1（5mg），因为上述药物半衰期短，其效应过后，INR会重新升高。对于择期手术病人，是否需要停用阿司匹林一直是有争议的问题。符合下列之一者即为围手术期卒中高风险人群：(1)既往有卒中病史，特别是近9个月内发生的卒中。(2)Essen卒中风险评分I3分。缺血性脑卒中患者围手术期抗血小板药物应用中国专家共识2016术前7天停用华法林，监测INR水平。（对于INR维持在2-3的患者，需24-48h使INR下降至2.0，需3-5天使INR下降至1.5以下。）术前1天检查INR，如果INR1.8，给予口服2.5mg维生素K，或延期手术。术前24小时停止使用低分子肝素。术后当晚开始口服华法林（先前剂量）。这种方案可导致6-8天的抗凝不足！术前7天停用华法林，监测INR水平。（对于INR维持在2-3的患者，需24-48h使INR下降至2.0，需3-5天使INR下降至1.5以下。）当INR2.0时，开始使用全剂量的低分子肝素（100IU/kg,BID,SC）。术前1天检查INR，如果INR1.8，给予口服2.5mg维生素K，或延期手术。术前24小时停止使用低分子肝素。术后当晚开始口服华法林（先前剂量）。这种方案可导致4-6天的抗凝不足！术前7天停用华法林，监测INR水平。（对于INR维持在2-3的患者，需24-48h使INR下降至2.0，需3-5天使INR下降至1.5以下。）术前1天检查INR，如果INR1.8，给予口服2.5mg维生素K，或延期手术。术前24小时停止使用低分子肝素。术后如无出血风险，24h后开始使用全剂量低分子肝素。术后如有出血风险，适当推迟低分子肝素使用时间。术后当晚开始口服华法林（先前剂量）。这种方案可导致3-4天的抗凝不足！术前7天停用华法林，监测INR水平。（对于INR维持在2-3的患者，需24-48h使INR下降至2.0，需3-5天使INR下降至1.5以下。）当INR2.0时，开始使用全剂量的低分子肝素（100IU/kg,BID,SC）。术前1天检查INR，如果INR1.8，给予口服2.5mg维生素K，或延期手术。术前24小时停止使用低分子肝素。术后如无出血风险，24h后开始使用全剂量低分子肝素。术后如有出血风险，适当推迟低分子肝素使用时间。术后当晚开始口服华法林（先前剂量）。这种方案可导致1-2天的抗凝不足！