Mannich反应的最新研究进展及其应用

有机化学ChineseJournalofOrganicChemistryREVIEW*E-mail:[e-mail]13,2015;revisedDecember15,2015;publishedonlineJanuary15,2016.ProjectsupportedbytheKeyLaboratoryProjectofShaanxiProvincialDepartmentofEducation(No.13J017)andthePreliminaryProjectsofNationalBasicResearchProgramofChina(973Program)(No.2014CB260411).陕西省教育厅重点实验室项目(No.13J017)和国家重点基础研究发展计划(973计划)前期研究专项(No.2014CB260411)资助项目.Chin.J.Org.Chem.2016,36,927～938©2016ChineseChemicalSociety&SIOC,CAS:10.6023/cjoc201511024综述与进展Mannich反应的最新研究进展及其应用刘玉婷*吴倩倩尹大伟李荻扬(陕西科技大学化学与化工学院教育部轻化工助剂化学与技术重点实验室西安710021)摘要Mannich反应是有机化学中一个十分重要的反应,特别是在药物合成方面占有非常重要的地位.此外,Mannich碱多具有显著而特殊的生物活性,因此受到人们的广泛关注.综述了Mannich反应、非对映选择性Mannich反应、对映选择性Mannich反应、类Mannich反应及其应用,昀后提出了该反应未来研究的重点.关键词Mannich反应;Mannich碱;催化剂;应用;对映选择性;非对映选择性LatestProgressandApplicationofMannichReactionLiu,Yuting*Wu,QianqianYin,DaweiLi,Diyang(KeyLaboratoryofAuxiliaryChemistry&TechnologyforChemicalIndustry,MinistryofEducation,CollegeofChemistryandChemicalEngineering,ShaanxiUniversityofScience&Technology,Xi'an710021)AbstractMannichreactionisveryimportantinorganicchemistry,especiallyplaysaveryimportantroleinthesynthesisofdrugs.Inaddition,Mannichbasehaswidespreadattentionbecauseofitismoresignificantandspecificbiologicalactivity.Mannichreaction,diastereoselectivityMannichreaction,enantioselectiveMannichreactionandtheapplicationofMannichreactionareintroduced.Finally,thedevelopmentaspectofthisresearchisbroughtforward.KeywordsMannichreaction;Mannichbase;catalyst;application;diastereoselectivity;enantioselectiveMannich反应是由德国化学家卡尔•曼尼希(Mannich)于1917年首次发现的.Mannich反应是一类重要的有机反应,在形成C—C键的同时形成C—N键,在合成β-氨基羰基化合物及其衍生物、氨基醇、肽、内酰胺和前体,以及光学活性氨基酸[1～3]等方面有着广泛的应用.反应机理为羰基质子化,胺对羰基发生亲核加成,去质子,氮上的电子转移,水离去,可以得到一个亚胺离子中间体(如Scheme1).图式1Mannich反应的机理Scheme1ThereactionmechanismofMannich许多生物碱、核苷酸、甾族化合物、肽、抗生素和维生素[4～7]均包括Mannich碱片段.生物活性,例如抗氧化[8],抗真菌[9]、抗疟[10]、血管舒张[11]、抗结核[12]、镇痛[13]、抗癌[14～16]等,是这类化合物的常见特征.本文主要介绍近年来的Mannich反应、非对映选择性Mannich反应、对映选择性Mannich反应、类Mannich反应及其应用.1Mannich反应2014年,Yildirim等[17]有效地通过2-(硝基亚甲基)噻唑烷(1)、甲醛多组分环化和各种脂肪族或芳香胺在水中合成8-硝基-6-取代-3,5,6,7-四氢-2H-噻唑并[3,2-c]嘧啶2(Scheme2),同时使用微波辐射和常规加热.相较于传统的加热,微波加热时时间缩短非常显著.2003年,孙逊等[18]研究了黄芩苷元3的Mannich反应,反应发生在A环8-位碳上,在反应中改变伯胺与甲醛的配比,可相应生成Mannich碱4或含六元环的二氢有机化学综述与进展928©2016ChineseChemicalSociety&SIOC,CASChin.J.Org.Chem.2016,36,927～938苯并嗪类化合物5(Scheme3).二氢苯并嗪类化合物5h,5i在常温下稳定,但在酸性水溶液加热回流,发生开环、水解,又可逆生成相应的Mannich碱.图式28-硝基-6-取代-3,5,6,7-四氢-2H-噻唑并[3,2-c]嘧啶(2)的合成Scheme2Synthesisof8-nitro-6-substitute-3,5,6,7-tetrahydro-2H-thiazolo[3,2-c]pyrimi-dine(2)图式3Mannich碱4的合成或者5的合成Scheme3SynthesisofMannichbase4or52009年,Yue等[19]合成的酸性催化剂[Py][CF3COO],在催化各种芳香醛、芳香酮和芳香胺的反应合成β-氨基羰基化合物(Eq.1),产品可以通过简单的水洗涤从催化剂中分离,并且催化剂可以回收,而且不会明显降低活性.2012年,杨支朋等[20]以乙酰基二茂铁、胺、醛发生Mannich反应成功地合成了12种含二茂铁基的Mannich碱(Eq.2),并将以上化合物对大肠杆菌(Escherichiacoli)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、链球菌(Streptococcs)、酵母菌(Saccharomycescerevisiae)、放线菌(Actinomycete)五种菌进行抑菌活性测试,实验发现含二茂铁基的Mannich碱均具有抑菌活性,尤其是含硝基的Mannich碱.2008年,牟丽媛等[21]以取代亚苄基丙酮、二级胺盐酸盐为底物,与多聚甲醛在无水乙醇中反应.除得到预期的Mannich碱6产物外,还得到一个副产物,经结构测定,为新一类结构的Mannich碱7(Scheme4).α-亚甲基-β-氨基酮类化合物结构类型的报道很少,而且未见反应机理的报道,也因此对合成Mannich碱的条件进行考察,并探讨了7的合成机理.双Mannich碱分子B中含有两个亚甲胺基片段,结构更不稳定.以β-氨基酮6类化合物为底物再进行Mannich反应时,反应除了生成α-亚甲基-β-氨基酮类化合物7外,还有可能是双Mannich碱.2013年,Pishawikar等[22]合成氨基硫脲缩Mannich碱8.曼尼希碱和氨基硫脲分别显示抗微生物剂、抗真菌剂、抗惊厥、抗疟药、止痛和消炎类多种多样的药理活性.工作新的特点是氨基硫脲的曼尼希碱作为合成前体药物.第一步合成Mannich碱,第二步是简单的缩合,Mannich碱与氨基硫脲的物质的量比为1∶1,乙醇作溶剂,在沸水浴上反应30min(Scheme5).化合物进行了筛选,测试其对白色念珠菌和曲霉的抗真菌活性.2014年,Oloyede等[23]合成的2-(3-苯胺基丙酰氧基)苯甲酸(9)和3-苯基氨基-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)-丙-1-酮(10)通过盐水虾杀伤力测试中获得145595LG/ML(9)和82526LG/mL(10)中的LC50值表明,两种化合物是无毒的,这两种化合物与标准庆大霉素和噻康唑对细菌和真菌的作用比较,具有显著的抗菌活性.在体外抗氧化筛选的DPPH自由基清除法对过氧化氢的效果表明,当与抗氧化剂标准抗坏血酸相比,化合物具有显著的抗氧化活性.ChineseJournalofOrganicChemistryREVIEWChin.J.Org.Chem.2016,36,927～938©2016ChineseChemicalSociety&SIOC,CAS图式4Mannich碱7的合成Scheme4SynthesisofMannichbase7图式5氨基硫脲缩Mannich碱8的合成Scheme5Mannichbaseofthiosemicarbazide8COCOCH2CH2NHOOH9H3COH3COOCH3NHO10图12-(3-苯胺基丙酰氧基)苯甲酸(9)和3-苯基氨基-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)-丙-1-酮(10)Figure12-(3-Phenylaminopropionyloxy)-benzoicacid(9)and3-phenylamino-1-(2,4,6-trimethoxy-phenyl)-propan-1-one(10)2014年,王捷等[24]以乙酰基二茂铁和吩噻嗪为原料,与不同的醛反应生成一系列Mannich碱(Eq.3).昀佳合成工艺为采用“一锅煮法”的反应方式,以物质的量比为1∶1∶2的乙酰基二茂铁、吩噻嗪和醛在浓盐酸的催化下于50℃油浴锅中反应5h.FeCOCH3+NSH+RCHO无水乙醇FeCOCH2CHRNS(3)2012年,赵明涛等[25]研究了双取代2-氨基-1,3,4-噻二唑、双取代2-氨基-5-亚甲-1,3,4-噻二唑、双取代2-氨基-5-亚乙基-1,3,4-噻二唑、双取代2-氨基-5-亚丙基-1,3,4-噻二唑等11种化合物分别和苯乙酮、甲醛合成了Mannich碱(Eq.4).2014年,Idhayadhulla等[26]研究了以吗啉、糠醛(或对位取代的苯甲醛),苯基乙酰胺为原料合成了Mannich碱11～17.吗啉、糠醛(或对位取代的苯甲醛)与苯基乙酰胺的物质的量比为1∶1∶1,反应时间为5h,将反应混合物冷却并倾入冰水.将沉淀物通过过滤收集,干燥并用无水乙醇重结晶,即可得到Mannich碱7(Eq.5).2006年,Sriram等[27]以吡嗪酰胺(PAZ)与甲醛反应和次级取代的哌嗪的氨基功能以形成PAZMannich碱18,产率为46%～86%.采用微波法,反应很迅速,时间为2～3min,不同于常规法的反应时间5h,而且产品不需要进一步纯化(Eq.6).2006年,Urbaniak等[28]以间苯二酚19的醇溶液,与甲醛和亚氨基二乙酸反应得到间苯二酚的四(烷氧基甲基)衍生物(Scheme6).反应机理为:首先,甲醛和亚氨基二乙酸分子形成亚铵阳离子,然后与间苯二酚杯芳烃有机化学综述与进展930©2016ChineseChemicalSociety&SIOC,CASChin.J.Org.Chem.2016,36,927～938图式6合成20的可能机理Scheme6Possiblemechanismofformation20形成氨基亚甲基衍生物21.两个羧基的加合物21的存在有利于一个质子从羧基的分子