TACE索拉非尼

TACE+索拉非尼AGoodMarriage2011年9月JCO杂志发表述评GhassanK.Abou-Alfa.10.1200/JCO.2011.37.1021目录中国无法手术HCC治疗现状国际TACE联合索拉非尼研究启示中国TACE联合索拉非尼研究进展TACE联合索拉非尼对TACE治疗间隔的影响TACE：HCC非手术治疗的首选方法尽管外科手术是HCC治疗的首选方法，但仅30％患者有机会接受手术TACE已成为HCC非手术治疗的首选方法，也是应用最广泛的方法:61.9％的肝癌患者接受介入治疗TACE占到介入治疗方式的91.44％余正平等.肝胆胰外科杂志.2003;15(1):65-7.中国抗癌协会2010肝癌全国调研数据.TACE治疗HCC面临的挑战与局限性挑战•复发转移率高，有研究称TACE术后发生肺转移者高达25.6%•远期疗效有限，5年生存率欠佳，一般在5-15%之间局限性•局部病灶难以彻底处理•不能处理全身情况《肝癌临床治疗学》2010;人民卫生出版社.吴孟超.原发性肝癌治疗的进展及展望.第二军医大学学报.2002;23(1):1-4血管靶向是当前肿瘤研究领域热点全球影响因子最高的《CA:ACancerJournalforClinicians》杂志2010年发表专门综述CACancerJClin2010;60;222-43.IF=87.925靶向治疗引领抗肿瘤药物研发已经批准及正在研发的靶向药物Oncogene.2010;29:4989-5005.ClinCancerRes.2010;16(2).索拉非尼是唯一被证实延长晚期HCC患者生存的标准治疗SHARP研究Oriental研究索拉非尼显著延长总生存时间（OS）LlovetJMetal.NEnglJMed2008;359:378-90.ChengALetal.LancetOncology2009;10:25-34.生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS:6.5月安慰剂中位OS:4.2月风险比HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼中位OS:10.7月安慰剂中位OS:7.9月(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700风险比HR:0.69(95%CI:0.55,0.87)p=0.00058生存率FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.KudoMasatoshi,UeshimaK.Oncology.2010;78(suppl1):154-66.仍需不断探索新的肝癌治疗策略消融术0期PST0,Child–PughA级极早期（0）1HCC2cm原位癌早期(A)1个HCC或3个结节3cm，PST0晚期(C)门脉侵犯，N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期PST2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，PST0A–C期PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼TACE+索拉非尼进一步延长OS？•基于不断更新的研究结果，结合目前的临床实践，提出新的治疗决策，以更多增加病人获益。目录中国无法手术HCC治疗现状国际TACE联合索拉非尼研究启示中国TACE联合索拉非尼研究进展TACE联合索拉非尼对TACE治疗间隔的影响TACE联合索拉非尼：成功的探索已发表研究•TACE联合索拉非尼I期研究（TheOncologist2010;15:1198-204）•FLORIDA研究（AlimentPharmacolTher2011;34:205–13）•首次DEB-TACE联合索拉非尼（PawlikTM,etal.JClinOncol2011;29:3960-7）待发表研究•全球研究：SPACE•亚洲研究：STARTI期研究：开放式试验设计纳入标准：•年龄18岁，确诊为HCC（EASL标准）•ECOGPS0或1•Child-Pugh肝功能评分10•BCLCB期其他入选标准：生命期望≥12周、合适的血液学功能（血小板计数≥60×109/L，血红蛋白≥9g/dl，凝血酶原时间INR≤1.5，ALT和AST≤5倍正常上限）合适的肾功能（血清肌酐≤1.5倍正常上限）TACE前7天给予索拉非尼N=21TACE多柔比星50mg终点指标：•安全性•耐受性DufourJF,etal.TheOncologist2010;15:1198-1204.200mgbid400mgbid联合治疗安全耐受，并显著降低TACE术后VEGF水平升高联合索拉非尼后，VEGF水平显著降低索拉非尼相关3级以上不良反应多见手足皮肤反应，体重减轻，腹泻等DufourJF,etal.TheOncologist2010;15:1198-1204.P0.02试验设计纳入标准•ECOG0-1•总胆红素3.0mg/dl•白蛋白3.0•Child-PughA-B(≤8)•BCLCB/C期数据采集包括：年龄、性别、种族、肝硬化病因史，Child-Pugh分级,修订版终末期肝病标准（MELD），胆红素，白蛋白，国际标准化比值，肌酐，天冬氨酸转移酶，谷丙转移酶，碱性磷酸酶，血红蛋白，白细胞计数，甲胎蛋白；BCLC分期，有无食道静脉曲张，与TACE联合索拉非尼相关的不良事件以及在6个月时的肿瘤反应采用传统实体瘤疗效评价标准（RECIST）和mRECIST标准。N=47FLORIDA研究索拉非尼400mgBIDTACE之前2-4周TACE期间索拉非尼持续治疗1周期：6周肝脏特异性MRI检查LCBeadTACE阿霉素75-150mgLCBeadTACE阿霉素75-150mg终点指标：•安全性•疾病控制率•OSR.Cabreraetal.AlimentPharmacolTher2011;34:205-13.治疗6月时客观有效率达56%mRECIST标准N（%）完全缓解率11(26.8)部分缓解率12(29.3)疾病稳定5(12.2)疾病进展13(31.7)疾病控制率*28(68.2)客观有效率┼23(56.1)*完全缓解率+部分缓解率+疾病稳定，┼完全缓解率+部分缓解率R.Cabreraetal.AlimentPharmacolTher2011;34:205-13.中位生存期达18.5个月R.Cabreraetal.AlimentPharmacolTher2011;34:205-13.月生存首次TACE前1周开始索拉非尼400mgBID纳入标准#•无法切除的HCC(超过米兰标准)•18岁•ECOGPS0–1•Child–PughA-B7•足够的终末器官功能*DEB-TACE100mg阿霉素索拉非尼连续给药**DEB-TACE100mg阿霉素终点指标：•安全性（主要）•客观缓解率•疾病控制率试验设计JOHNSHOPKINS研究：#BCLCC期患者高：64%,Child–Pugh为A级者占89%;*白细胞计数＞3,000/μL;绝对中性粒细胞数1,500/μL;血小板50,000/μL;肌酐＜2.0mg/dL;左室射血分数≥45%；AST和ALT8倍正常上限值;总胆红素≤3mg/dL;白蛋白＞2.0mg/dL**最初11例患者有索拉非尼剂量中断(DEB-TACE治疗前后3天)1周期：6周每6个月内最多4次治疗N=35PawlikTM,etal.JClinOncol.2011;29(30):3960-7.疾病控制率高疾病控制率高达92%（RECIST）/100%（EASL）依据RECIST/EASL标准的肿瘤缓解情况(56个病变)*RECIST标准EASL标准例数%例数%完全缓解--2(56)4部分缓解5(56)930(56)54疾病稳定48(56)8624(56)43疾病进展3(56)5--客观有效率(ORR)958疾病控制率(DCR)92100PawlikTM,etal.JClinOncol.2011;29(30):3960-7.小结TACE联合索拉非尼治疗HCC：•表现出良好的安全性及耐受性•获得较长的生存时间与疾病稳定状态第一次介入即联合索拉非尼•良好的安全性•更早获益SPACE：全球性首次TACE联合索拉非尼研究第1项TACE全球性试验第1项使用药物洗脱微球的全球性试验第1项联合局部与全身治疗的全球性研究第1项观察索拉非尼同步联合TACE的研究2012GastrointestinalCancersSymposium各国入组情况SPACE-randomizedpatientsAustria,11Belgium,16Germany,29Spain,35France,29Italy,37Australia,12China,46Korea,41Singapore,1Taiwan,16Canada,11US,2334%的患者来自亚太地区；15%的患者来自中国13个国家，85个中心，分布在欧洲、北美和亚太地区01020304050新加坡奥地利加拿大澳大利亚比利时台湾美国德国法国西班牙意大利韩国中国随机分组的病例数2012GastrointestinalCancersSymposium试验流程索拉非尼400mgbid安慰剂入组标准•不可切除、多处结节HCC•Child-PughA，无腹水或肝性脑病•ECOGPS=0排除标准•血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）•计划行肝移植•靶病灶曾经接受过局部治疗•既往TACE或全身治疗随机主要终点•至疾病进展时间(中心影像学评估)次要终点•总生存期•至VI/EHS的时间•至无法治疗进展时间•安全性135791113151719TACE(可选的)影像周期数(=4周)n=307n=154n=153•在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3–7天进行第一次DEBDOXTACE治疗•然后分别在周期3、7和13的第1天（±4天）进行DEBDOXTACE治疗，之后每6个周期进行一次•如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOXTACE治疗分层因子地理区域（欧洲、北美、亚太地区）甲胎蛋白（400ng/mL和≥400ng/mL）研究设计随机、双盲、安慰剂对照的II期研究根据方案，组间比较采用单侧log-rank检验，α设定为0.15（85%的把握度）2012GastrointestinalCancersSymposium主要终点：中心影像学评估TTPHR:0.79795%Cl:0.588,1.08P=0.072索拉非尼中位数：169天（25%112d,75%285d）95%Cl：166，219天安慰剂中位数：166天（25%88d,75%224d）95%Cl：113，168天对于TTP，HR为0.797，P=0.072，达到主要终点（单侧α=0.15）2012GastrointestinalCancersSymposiumTTP：亚太人群疗效更优（探索性亚组分析）亚太2012GastrointestinalCancersSymposiumOS：亚太人群生存期延长（探索性亚组分析）亚太2012GastrointestinalCancersSymposium治疗中出现的不良事件索拉非尼(n=153)，%安慰剂(n=151)，%全部等级3/4级全部等级3/4级腹泻52.93.9/017.20.7/0HFSR46.49.2/06.61.3/0疲劳43.19.8/1.333.14.6/0.7恶心37.90.7/039.10.7/0厌食30.72.0/020.50.7/0高血压30.116.3/016.69.3/0AST升高24.814.4/9.819.213.9/4.0皮疹/脱屑21.62.6/07.30/0体重减轻20.32.0/010.60/0呕吐18.30.7/026.53.3/0腹水17.65.2/0.713.9