3、无菌药品关键设备--隔离系统检查要点

第1页隔离系统检查要点介绍隔离系统是作为一种新型的洁净系统，通过除菌级过滤器过滤空气以保证相应区域空气的质量达到设定标准，通过气流及压差控制、设备和物料的去微生物污染或灭菌、关键区域和操作人员的隔离来维持无菌的环境，增强了无菌药品生产时无菌性的保障，最大限度减少了人员操作污染。目前可供选择的隔离系统主要有“RABS”限制进入型隔离系统、隔离器。“RABS”限制进入型隔离系统有两种类型，即开放式的RABS（0-RABS）和封闭式的RABS（C-RABS）。0-RABS气流设计和清洁流程基本与开放式洁净厂房相似，但在生产过程中的干扰采用手套箱进入，能够尽可能的避免人为操作污染。C-RABS的气流设计、清洁流程和物料转移方式和隔离器基本一致，但对于设备内部压力和密封性的控制较隔离器底，其背景环境要求较隔离器高。隔离器为完全封闭空间，操作人员不能进入，人通过手套箱进行操作。隔离方式为通过隔离罩、隔离窗、隔离手套箱或部件传递口。检查员需熟悉不同隔离系统的工作原理、构造、关键参数，检查隔离系统需关注以下几个方面：（1）隔离系统选择：目前可选择的隔离系统有多种，应关注隔离系统选择是否与其放置的环境相适应，其中RABS的背景环境较隔离器要求高，检查时需关注使用RBAS的背景环境控制情况；此外，还应关注隔离系统选择是否与其生产产品工艺及产品特性相适应。第2页（2）隔离系统无菌性保证：用于无菌产品生产和试验的隔离系统，其最重要一点是确保产品生产过程的无菌性。检查时需关注物料、容器等传递至隔离系统前的灭菌及去污染情况；隔离系统内部管路和仪器的清洗和灭菌情况；隔离系统的内部环境控制情况，如微生物检测、悬浮粒子检测等；隔离系统完整性测试，如隔离器体完整性、手套的完整性测试等。（3）隔离系统验证：验证时是否包括使用高于或低于报警设置点的上限或下限，用以检查报警器能否报警；是否包括灭菌程序的效力及灭菌化学试剂的充分排放；（4）人员操作规范性：操作人员应接受上岗前培训以及上岗后培训，应熟悉隔离系统的基本原理、构造，需有良好的无菌操作技术。类型条款检查关注点O-RABS第一百八十九条：在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。一、分类：主动型（内置风扇的强制通风通过HEPA过滤器提供清洁空气）和被动型（使用洁净室通风系统作为清洁空气源）。适用于OEB≤2级的产品。二、被动型O-RABS：关注O-RABS本身的气流流型、风速；粒子和微生物指标等A级条件下的指标；背景级别：如明确为B级即可；三、消毒：O-RABS不能进行VHP或SIP灭菌，常用表面擦拭消毒后自净或与B级洁净区一起进行臭氧或VHP消毒灭菌。四、关注人员操作的规范性、干扰操作频次、验证时的气流模型、物料和工器具的传入传出。五、关注在线监控粒子和微生物指标（浮游菌&沉降菌）：A级要求；六、要求通过手套进行干预，及尽可能减少生产期间的干预；七、手套的完整性检测和日常监测；第3页类型条款检查关注点第一百九十条：在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。无菌药品附第四十条：关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过确认，并进行计划性维护，经批准方可使用。八、培养皿等进入和离开O-RABS的方式。C-RABSC-RABS一、分类：1、防护型，使用负压和紊流技术；2、无菌型，使用正压紊流或正压层流技术。外部洁净级别为B级二、关键工艺参数：1、防护型C-RABS(适用于OEB≤3级的产品)1)负压：a)对背景环境压差:一般负压-50—-250pa，常见-50—-150pa；b)对相邻舱室压差：相邻舱室压差是否设置及是否符合工艺操作要求；对相邻舱室建议互锁；2)气流流型：紊流技术；3)温湿度：基于产品工艺要求；4)噪声、照度；5)泄漏率：a)建议一般采用每小时1.0%的泄漏率或更高指标，半年一次测试（企业可基于风险分析自行创建标准）；b)压力降方法是测量泄漏率的一个简易方法（1%泄漏率相当于从200pa开始，每1.5min压降25pa），但还有其他多种检测方法。c)建议明确要求企业选择一个检测方法，但选择何种方法不作明确书面要求；6)洁净级别：防护型背景级别可以为D级，内部环境也可以D级及更高；2、无菌型C-RABS关键工艺参数（适用于生产普通无菌制剂）：1）正压层流或正压紊流；对相邻舱室压差：：相邻舱室压差是否设置及是否符合工艺操作要求；对相邻舱室建议互锁；2）温湿度；3）噪声、照度；4）泄漏率：建议一般采用每小时1.0%的泄漏率或更高指标；半年一次测试；（企业可基于风险分析自行创建标准）；三、悬浮粒子和微生物指标（浮游菌&沉降菌）：A级要求，关注浮游菌监测培养皿换碟操作；四、验证：1、泄漏率（整机泄漏率和手套泄漏率）、发生泄漏时裂隙风速；2、清洁验证：排水口位置是否处于最低点？是否有防倒吸装置？否存在化学灭活的需要，如存在，C-RABS内的仪表、设备等是否耐清洗；3、灭菌验证：VHP灭菌（目前主要灭菌方法）：关注RABS材质和内部仪表、设备对VHP灭菌的适用性和耐受度、H2O2残留和外环境的VHP浓度(即VHP泄漏情况)；是否进行VHP浓度分布测试和生物指示剂挑战试验？4、手套的在线安全更换：关注其是否有双层卡口；5、换气次数、压差；第4页类型条款检查关注点6、灭活验证：防护性C-RABS使用后需进行灭活处理，关注灭活方法和灭活验证。物料、废料、工器具等传出前需进行灭活处理或套袋，防止活性物质污染外界环境。隔离器隔离器无菌药品附录第十五条：隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。一、分类：1、防护型：使用负压和紊流技术；2、无菌型：使用正压紊流或正压层流技术。3、无菌防护型：正常生产时使用正压技术，在防护失效（如手套破裂）时转换为负压模式，在此时保护操作员（目前国际上大部分隔离器厂家都使用此种设计，但BOSCH例外）。此种情况发生后应将产品视为被污染及作废弃处理。外部洁净级别为D级。二、关键工艺参数：1、防护型隔离器关键工艺参数(适用于生物安全三级以上或OEB3级的产品，如肿瘤药物、细胞毒性药物等)1）排风口高效过滤器建议按品种更换；2）负压：对背景环境压差:一般负压-50—-250pa，常见-50—-150pa;对相邻舱室压差：相邻舱室压差是否设置及是否符合工艺操作要求；相邻舱室建议互锁；隔离器前门在运行时应自锁；3）气流流型：紊流技术；4）温湿度：5）噪声、照度；6）泄漏率：a)建议生物安全三级以上或OEB6级，采用＜0.5‰的泄漏率；OEB5级，采用＜0.25%的泄漏率；OEB4级，采用＜1%的泄漏率；b)建议一般采用每小时1.0%的泄漏率或更高指标（企业可基于风险分析自行创建标准）；c)测试次数：企业基于风险评估，对于高活性级别药物的防护型隔离器，建议每批次生产之前实施一次（可将泄漏率自检程序编入工作程序，启动即自动测试）；d)检测之前需进行手套完整性，同时手套的安全更换方式也需明确要求。7）洁净级别：C级或D级8）裂隙风速：0.5m/s。2、无菌型隔离器关键工艺参数（适用于生产普通无菌制剂）：1）正压层流或正压紊流；对相邻舱室压差：相邻舱室压差是否设置及是否符合工艺操作要求；对相邻舱室建议互锁；2）温湿度；3）噪声、照度；4）泄漏率：a)建议生物安全三级以上或OEB6级，采用＜0.5‰的泄漏第5页类型条款检查关注点率；OEB5级，采用＜0.25%的泄漏率；OEB4级，采用＜1%的泄漏率；b)建议一般采用每小时1.0%的泄漏率或更高指标（企业可基于风险分析自行创建标准）；c)测试次数：企业基于风险评估，最好是每批次生产之前实施一次（可将泄漏率自检程序编入工作程序，启动即自动测试）；d)检测之前需进行手套完整性，同时手套的安全更换方式也需明确要求。5）粒子和微生物指标（浮游菌&沉降菌）：A级或A级保护。三、验证关注点：1、板框式或筒式过滤器（高效过滤器）在线安全更换（最好品种专用，排风口最好设置冗余过滤器）：袋进袋出、推进更换等方式；2、防护型隔离器的灭活验证、配合化学灭活的WIP（在线冲洗）系统验证；3、其他验证关注点同C-RABS。四、关注防护型隔离器物料、工器具、废物传递：1、一般用套袋、αβ阀、RTP阀传入传出，如不用套袋，高活性物料、工器具、废物传出要注意表面灭活；关注灭活方法的有效性；2、如用传递窗，是否采用互锁装置，传递窗与主舱是否存在压力梯度？物料如从原路返回，是否会污染传递窗？传递窗是否有自净功能？关注传递窗自净的有效性。3、称量、配料用隔离器如何连接投料罐或配套罐：通常是通过快卡连接、RTP阀或AB阀等对接（均可）。需关注在断开对接前是否进行清洁，甚至是否进行灭活处理对接段的阀门及管路内部？防护手套无菌药品附录第十六条:隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验。一、手套泄漏率：二、手套完整性：O-RABS定期检测（建议每半个月~一个月）；C-RABS和隔离器：每班次生产前和生产后检测。如检查不合格，应更换合格手套，重新检测完整性合格后方可进行VHP灭菌或生产操作等；