紫癜性肾炎【最新诊治循证指南(2016)】

紫癜性肾炎(AnaphylaticPurpuraNephritis)以坏死性小血管炎为主要病理改变的全身性疾病三联症:紫癜样皮疹、腹痛或紫癜性肾炎、关节炎发病率•国外:20.4/10万•台湾:12.9/10万•4～6岁高:70.3/10万多见于3～10岁儿童,发病高峰5～6岁男多于女,男:女=2:1冬春季发病居多病因不清,可能与遗传、感染、食物及药物等因素有关•22.26%因接触过敏原•感染:细菌(结核菌,幽门螺杆菌),病毒(腺病毒,柯萨奇病毒),寄生虫感染•食物:鱼,虾,蟹,蛋,鸡,奶•药物:青霉素,链霉素,头孢菌素,解热镇痛,磺胺类等•其它:花粉,尘埃,菌苗,虫咬,受凉由免疫复合物介导的系统性小血管炎,血管壁因免疫损伤而通透性增高,血液和淋巴液渗出,从而引起皮肤、黏膜、内脏器官等多部位病变主要为体液免疫异常,但也涉及细胞免疫,同时有细胞因子与炎症递质的参与,遗传免疫因素的作用也同时存在主要病理为小血管壁纤维素样坏死,炎细胞浸润等,血管壁有IgA沉积右下图示急性坏死性小动脉炎(HE染色,×300)单纯型(紫癜型):最多见腹型(Henoch型)关节型(Schonlein型)肾型:危害最大,是影响预后的重要因素混合型仅25%有过敏史,故应取消“过敏性”,统用“紫癜性肾炎”全世界分布,但非洲少儿童紫癜性肾炎多见,仅次于急性肾炎和原发性肾病综合征•占儿童肾病的9.6%～19.3%•在儿童继发性肾病中占40%～70%紫癜的肾炎发生率•国外:40%～50%•我国:29.1%～55.1%•儿童:33%•成人:63%肾炎发生时间早(早期无肾损者,以后肾损可能很小)•4周内:85%•6周内:91%•6个月内:97%肾受累危险性增高的因素•年龄大•皮疹分布广、有腹痛和消化道出血•早期出现症状多:如出现所有表现者,受累率50%以上肾损害持续的因素•皮疹持续长•血尿并蛋白尿(尿蛋白1.0g/d)引起机体异常免疫应答,激发B细胞克隆增殖感染源或变应原遗传背景的个体免疫球蛋白等沉积于肾小球基底膜或毛细血管襻肾损害+IgA介导的系统性免疫性血管炎I级:肾小球轻微异常II级:单纯系膜增生，分为：(a)局灶节段性(b)弥漫性III级:系膜增生，伴有50%新月体形成和（或）节段性病变（硬化、粘连、血栓、坏死）。a局灶性和b)弥漫性系膜增生或硬化,IV度:病变同III级，50％～75％的肾小球伴有上述病变，分为(a)局灶节段性和(b)弥漫性。V度:病变同III级，75％的肾小球伴有上述病变，分为(a)局灶节段性和(b)弥漫性。VI度:膜增生性肾小球肾炎。(-)级:间质基本正常；(+)级:轻度小管变形扩张；(++)级:间质纤维化、小管萎缩占20%，散在炎性细胞侵润；(+++)级:间质纤维化、小管萎缩占20%～50％，散在和（或）弥漫性炎性细胞侵润；(++++)级:间质纤维化、小管萎缩50％，散在和（或）弥漫性炎性细胞侵润。I度:轻微病变型(PASM染色,×400)II度:系膜增生型(PASM染色,×400)III度(光镜PAS染色,x150):肾小球有局灶节段性肾小球系膜细胞增殖,毛细血管腔有白细胞(箭头)新月体是影响预后的重要因素,新月体50%预后差过敏性紫癜是儿童新月体性肾小球肾炎最常见的原因40%的患者活检有新月体,其中,新月体50%占80%,新月体50%-75%占20%,新月体75%罕见有特点的是:颗粒状系膜IgA,常伴C3、纤维蛋白原和轻链,较少有IgG和或IgM增生损害明显者:毛细血管壁常有节段性IgA下图:系膜区颗粒状及毛细血管壁节段性IgA沉积(x160)系膜区电子致密物沉积,常为小而分散活动明显者,系膜区可有大而多的沉积,伴毛细血管壁受累(包括小的内皮下和散在的小到大的驼峰样上皮下沉积)图:系膜有电子致密物沉积,内皮下有节段性电子致密物沉积(x3250)临床表现与肾病理损伤程度并不完全一致。主要为短暂或持续血尿(镜下或肉眼)和(或)蛋白尿部分患儿可表现为急性进行性肾衰竭、高血压和不同程度肾损害数周内可恢复,但易复发与成人相反的是,儿童患者较易出现终末期肾病,在终末期肾病中的比例为2.21%-5.1%2016年中华儿科学分会临床分7型1、孤立性血尿型2、孤立性蛋白尿型3、血尿和蛋白尿型4、急性肾炎型5、肾病综合征型6、急进性肾炎型7、慢性肾炎型多以典型紫癜皮损为首发多为瘀点呈棕红色斑丘疹,也可为荨麻疹及瘀斑可单独或互相融合,对称,分批出现,颜色深浅不一,以四肢伸侧及臂部多,微痒重者:紫癜可融合成大血疱,中心坏死病理:白细胞破碎性血管炎表现多为腹部阵发性绞痛或持续性钝痛,多位于脐周和(或)上腹部,部分有易与阑尾炎相混淆的右下腹痛52%有不同程度胃肠道出血,多自限性,严重肠道出血发生率为0-8.2%肠套叠发生率3%,肠穿孔和肠梗阻发生率均为0.5%可伴呕吐和腹泻,可有腹部压痛,但无肌紧张内镜特点•粘膜充血水肿、红斑、粘膜下出血、糜烂和溃疡,糜烂和溃疡多沿粘膜襞环形分布,与肠道血管走行相符•病变多发、范围广泛,与临床症状严重程度及病变持续不愈的病程相关•以小肠为重,十二指肠降部和回肠病变重于胃和结肠右下图:胃镜下显示,在十二指肠降部有粘膜下红斑和出血结肠镜:回肠末端溃疡,粘膜下出血四肢关节以膝、腕、肘、踝受累多见主要为局部疼痛肿胀呈游走性、反复性发作经数日而愈,不留关节畸形毛细血管脆性试验:半数以上阳性毛细血管镜:毛细血管扩张,扭曲及渗出性炎性反应尿常规:血尿,蛋白尿,管型尿血小板计数、功能及凝血均正常无特异性血清学试验指标,IgA,IgA-RF,含IgA的免疫复合物可增高过敏性紫癜病程6个月内,出现血尿和(或)蛋白尿，其血尿和蛋白尿的诊断标准分别为：1.血尿：肉眼血尿或1周内3次镜下血尿红细胞≥3个/HP。2.蛋白尿：满足以下任一项者：⑴1周内3次尿常规定性显示尿蛋白阳性；⑵24h尿蛋白定量150mg或尿蛋白/肌酐0.2；⑶1周内3次尿微量白蛋白高于正常值【B】。极少部分患者在过敏性紫癜急性病程6个月后，再次出现紫癜复发，同时首次出现血尿和（或）蛋白尿者，应争取进行肾活检，如为IgA系膜区沉积为主的系膜增生性肾小球肾炎，仍可诊断为紫癜性肾炎。尿微量白蛋白、血胱抑素C增高:提示肾小球滤过膜屏障损伤尿N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿转铁蛋白（UTF）、尿视黄醇结合蛋白、尿β2微球蛋白、尿α1微球蛋白增高:肾小管早期损伤指标。紫癜性肾炎IgA肾病仅18.6%完全缓解,48.6%留无症状性血尿和(或)蛋白尿多,均有皮肤紫癜,59.2%胃肠症状,46.7%有关节痛肾外症状少,仅3.2%有腹痛光镜46.2%有球性硬化、40.0%节段硬化,12.9%节段内皮增生4.5%球性硬化,7.5%节段硬化,56.7%节段内皮增生电镜电子致密物稀疏、松散,沉积部位分布较广泛,位于肾小球系膜、内皮下甚至基底膜内电子致密物成密集团块状,主要局限于系膜区及旁系膜区62.7%肾小球免疫沉积物中含IgG8.1%肾小球免疫沉积物中含IgG,多为IgA伴IgM和(或)C3沉积随访2年预后62.7%完全缓解免疫荧光防治感染清除局部病灶(如扁桃体炎等),驱除肠道寄生虫切断过敏原接触途径,避免可能致敏的食物及药物等荨麻疹样皮疹和血管神经性水肿•用抗组胺药氯雷他定(开瑞坦)5mg(30kg)或10mg(30kg),每日1次,也可用扑尔敏(氯苯那敏)或异丙嗪•改善血管通透性药:维生素C,芦丁等荨麻疹样皮疹和血管神经性水肿•静脉用钙剂•H2受体阻滞剂西咪替丁竞争性拮抗组胺,改善血管通透性,减轻皮肤粘膜及内脏水肿及出血20~40mg/(kg·d),分2次静滴,1~2周后改15~20mg/(kg·d),分3次服,持续1～2周对尿常规轻度改变(即镜下血尿,轻微蛋白尿)、肾功正常、肾活检仅轻微或呈局灶性系膜增生者,先对症处理(水肿、高血压者,予利尿及降压),随访观察,定期监测症状较明显:用激素及其他免疫抑制剂治疗,激素对大多数患者有效。临床表现为肾炎综合征或肾病综合征,急进性肾炎病理为弥漫性系膜增生性肾炎伴局灶或弥漫性细胞新月体形成或呈膜增生性肾炎者泼尼松1~2mg/(kg·d),疗程3个月,必要时可适当延长甲泼尼松龙冲击•15~30mg/(kg·d),每日或隔日1次,3次为1疗程•静滴1.5~2h,防止心脏传导抑制、心脏停搏,治疗前常规做心电图•冲击间隙及完成后,继续泼尼松1mg/kg,渐减量停用适于一般治疗无效的肾炎综合征、肾病综合征和急进性肾炎•与激素联用,使肾功能和组织学改善,尤其对有明显新月体形成并肾功不全和(或)高血压、少尿的肾病综合征吗替麦考酚酯(MMF骁悉)•重症基本药•及时有效地控制急性血管炎,缩短病程,改善预后•口服15~30mg/(kg·d),至少6个月,一般1~2年环磷酰胺(CTX)•重症紫癜性肾炎单用激素疗效不佳时•2.5mg/(kg·d),口服(分3次)或静滴,疗程8~12周•总量口服250mg/kg,静注150mg/kg,减少性腺损害无血小板数量变化,但呈现血小板活化亢进双嘧达莫3～5mg/(kg·d),分次口服阿司匹林3～5mg/(kg·d),或25～50mg/d,每天1次血液粘稠度增高,易使免疫复合物沉积,血小板粘附聚集增加,而激素又加重高凝,以致疾病不易缓解高凝状态诊断标准:血浆白蛋白20g/L,血浆纤维蛋白原6g/L,抗凝血酶原70%或(和)D2二聚体浓度1mg/L肝素:120～150u/kg+GS静滴,1/日,1~2周低分子肝素速避凝:(60-100)抗因子Xa活性单位/(kg·d),皮下注射,1～2次/d,连用7～10d,Ccr20ml/min时,剂量减半尿激酶:1000～1500u/(kg·d),VD,14d为1疗程,根据病情用1～2个疗程尿激酶静脉冲击:重症者可用,每次2500～3000u/kg能减轻血管炎本身及激素引起的血管痉挛,并有抑制血小板聚集作用硝苯吡啶:0.25～1.0mg/(kg·d),分3次口服通过减少肾细胞外基质的蓄积、拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展福辛普利5mg(30kg体重者)或10mg(30kg体重者)每天1次口服氯沙坦对消除迁延性镜下血尿有效常用维生素E或维生素C,6周为1疗程维生素E:0.1~0.2g,1~2/日,不宜太大剂量,防止血液高凝状态用于治疗难治性及重症者,尤其是激素抵抗者对消除症状,缩短病程,预防复发疗效显著有出现急性肾功衰竭或持续肾损伤个案报道仍处于试验阶段,缺乏大组病例的统计和对照研究,避免盲目用雷公藤多甙•较强抗炎和免疫抑制作用,可改善肾小球毛细血管壁通透性,消除尿中蛋白和红细胞,减轻肾损伤•激素疗效不佳者,可试用1mg/(kg·d),分2～3次口服,疗程3～6个月•最近指南不再建议儿童使用雷公藤多甙。大黄素•抑制系膜细胞增殖和炎性细胞因子产生•对成人疗效明显•缺乏在儿童中应用经验结合病理分级和临床分型的个体化治疗,长期随访高度蛋白尿、肾病综合征、病理呈弥漫改变，尽早用激素和免疫抑制剂，可供选择的治疗方案：一、糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗：泼尼松1.5～2.0mg/(kg·d)(最大60mg/d)4周,后移行或直接改为隔日用4周后渐减,全程9～12月。在使用糖皮质激素基础上应用环磷酰胺静脉冲击治疗，（1）8～12mg/(kg·d)静滴2d，间隔2周为一疗程；（2）500～700mg/(m2·次),每月一次,共6次，累计总量≤168mg/kg。方案二：糖皮质激素联合钙调蛋白抑制剂：目前文献报道最多的仍是联合环孢素A。环孢素A口服4～6mg/（kg.d），每12小时1次，于服药后1～2周查血药浓度，维持谷浓度在100～200ug/L，诱导期3～6个月，诱导有效后逐渐减量。有报道，对肾病水平蛋白尿若同时存在对泼尼