啶氧菌酯全球市场状况分析

4815/830环球农化啶氧菌酯全球市场状况分析*本刊特稿*（栏目编辑秦恩昊吴鸿梅）（接7月16日版）三、潜在市场登记方案简析　　1.全球登记情况概述　　目前，啶氧菌酯原药主要的登记区域为巴西、阿根廷、欧盟（依重要性和难度进行排序）；美国登记由于杜邦2012年方才完成，预计数据补偿费用将是天文数字。　　目前主要的制剂登记区域除了上述国家之外，按照潜在的市场份额，重要的国家还有东盟国家（越南、泰国，主要考虑替代嘧菌酯市场份额）。这些国家的啶氧菌酯产品必须以制剂的形式进行登记，但是，就全球整体而言，原药登记和制剂登记是可以同步进行的。　　2.原药登记情况分析　　啶氧菌酯原药专利已到期，但合成专利中，许多中间体的工艺依然有效，预计将于2018年到期。但是根据专利法的Borla例外条款，目前已经可以着手准备相关的登记资料。从原药登记的技术层面，仿制企业需要关注两个重要问题：　　（1）原药的等同性问题　　由于目前除了先正达2003年登记的原药之外，没有其他的原药参考来源，所以对仿制企业来说，获得参考等同性杂质组成的可能性极小。但是，根据欧盟的决议文件以及其他国家的原药登记情况，啶氧菌酯不存在具有显著毒理学意义的杂质。　　国内企业需要关注两个问题：　　1.登记含量问题：目前欧盟登记的最低含量为95%(参考资料中先正达的原药含量为96.4%)，美国登记的最低含量为98%，国内企业若需要登记原药，含量需要在98%以上。　　2.毒理学杂质问题：根据目前啶氧菌酯目前各国的登记规范文件，没有限定任何毒理学杂质的含量。　　对于仿制企业而言，以上结论意味着即便有若干杂质无法与先正达/杜邦原药等同，通过工艺路线的解释，以及对不同杂质的QSAR分析，只要仿制企业的杂质结构与啶氧菌酯代谢产物的结构差异不大，依然可以满足欧盟或巴西的原药评估条件，获得登记。　　对于美国、巴西、阿根廷等国家，情况是类似的。　　特别的，颖泰在巴西的全资子公司ProventisLifescienceDefensivos已于2015年6月日正式提交啶氧菌酯巴西登记申请。(提交登记含量98.6%)　　（2）数据补偿问题　　对于欧盟而言，上一轮评审完成于2003年4月，而本次原药评估已于2015年8月3日公告征询意见稿（），这就意味着国内企业欧盟登记的窗口期将推迟到2020年才能打开，启动登记项目。4915/830环球农化　　对于巴西而言，由于登记数据的保护期为5年，目前仿制企业如果通过等同性登记，一般可以直接引用杜邦的登记数据，无需额外投资。（当时先正达提交的登记资料为2002年，杜邦与2008年更新，目前均已过期。）　　对于美国而言，由于目前杜邦公司依然是唯一的登记持有人，且数据保护期为15年(杜邦提交的登记数据有效期，最早的资料自2011年开始计算)，如果仿制企业需要登记，需要进行数据补偿，如果采用“全部引用(citeall)”的方式，预计金额将在400万美元以上。（因为绝大部分数据都非常新）　　3.制剂登记情况分析　　目前啶氧菌酯所登记的剂型主要有以下几类：　　啶氧菌酯250g/LSC(Acanto,Approach)　　嘧菌环胺300g/kg+啶氧菌酯80g/kgWG(AcantoPrima)　　百菌清500g/L+啶氧菌酯100g/LSC(Credo)　　环唑醇80g/L+啶氧菌酯200g/LSC(Furlong)　　对于中国企业来说，除了关注上述剂型之外，还需要特别关注啶氧菌酯与传统杀菌剂的混配剂型，如丙环唑等的研发工作，通过组合效应降低用药成本，便于抢占市场，尤其是类似于拉美、东盟这类目前价格较为敏感的市场区域。　　4.登记市场与登记模式的选择　　根据前文市场情况的介绍，以及上文对原药及制剂登记情况的分析，啶氧菌酯的登记市场可以通过以下方案加以布局：　　　　原药登记　　中国企业应当根据原药生产情况，自行生成原药相关的GLP数据，在巴西、阿根廷、和东盟地区尝试登记啶氧菌酯原药。　　在欧盟市场，企业可以尝试通过代理提交的模式进行登记，将原药企业加入到欧盟原药的核准来源中。但是，考虑到欧盟2020年才能启动啶氧菌酯原药仿制产品评审，目前可暂缓。　　美国和巴西，登记都需要由当地公司持有，且原药数据审核标准类似，建议企业通过当地在杀菌剂，尤其是谷物、玉米、大豆等大宗作物上实力较强的企业进行登记合作。　　由于啶氧菌酯在全球市场存在一些混配制剂，因而国内企业在原药登记过程中，需要特别注意观察混配活性成分在欧盟、美国、巴西、东盟的登记核准情况，如环丙唑醇等。　　目前潜在的混配活性成分，如环丙唑醇、丙环唑等，国内企业在巴西，美国已经持有原药登记。啶氧菌酯生产企业，可以考虑寻找这些与啶氧菌酯混配使用的成分的原药登记持有人，合作通过混配制剂的形式进行后续登记，否则将限制啶氧菌酯进行推广。　　制剂登记　　目前企业在海外登记中首选的剂型依然是杜邦目前投放成功的剂型：　　啶氧菌酯250g/LSC　　环唑醇80g/L+啶氧菌酯200g/LSC　　其他制剂剂型　　尤其是混配剂型的选择，首先需要考虑的是是否侵犯拜耳/杜邦的相关专利情况，以及另外一个活性成分在特定作物的既有销售占有率情况，比如环丙唑醇。　　在制剂登记的国别上，建议企业考虑以下市场和目5015/830环球农化标作物：　　巴西、阿根廷以及其他拉美国家：谷物、玉米、大豆、蔬菜水果。　　亚太国家：水果、蔬菜、水稻剂型（目前东盟地区杜邦尚未巨大的市场份额，对比嘧菌酯的表现，可知水稻用药有巨大的推广潜力）。　　5.登记数据生成情况与相关费用　　综合考虑巴西、美国、欧盟、东盟地区等目标登记国家的数据差异性，销售额产生的登记权重，以及欧洲与拉美GLP实验室的费用和相关经验情况，笔者认为，在巴西实验室生成相关数据，对企业来说，较易综合满足各大市场的登记情况。　　数据生成所需要关注的要点：　　巴西的原药登记要求和基础制剂登记数据要求，是四个市场中相对最为复杂的，在数据生成中需要特别沟通（对于在欧盟实验室生成数据，特别需要与实验室指出）。同时，巴西的登记价值在目前的市场也是最大的。　　关注杂质毒性评估QSAR的需要，这一点需要特别与巴西实验室沟通上述FAO的代谢产物和杂质相关问题。　　由于巴西当地对样品品管与进口，以及样品有效期的严格要求，其他国家实验室所提供的报告较难通过登记评审，且一旦需要修改，将非常麻烦。若在欧盟实验室进行试验，需要将样品的保质期标为3年，以便后续补充实验的需要。　　需要与巴西实验室沟通相关理化性质实验和全分析实验的数据，并且也需要兼容美国EPA的登记要求，以便报告在巴西登记外，在美国登记中同样能够使用。　　根据上述的登记布局情况，企业需要为啶氧菌酯原药和制剂生成下列GLP数据，其项目费用情况大致如下：（以Bioagri目前2015年度的价格情况为参照）　　啶氧菌酯原药：　　包含全分析、6项急性毒性报告、致突变性报告、理化性质报告　　总价格约为90,000美元　　啶氧菌酯制剂：（一种单剂或混剂）　　包含理化性质、6项急性毒性报告、致突变性报告、环境毒性报告　　总价格约为75,000美元　　（若在欧盟实验室，如英国Harlan，法国Anadiag，意大利ChemService进行试验，一般价格需要上浮25～40%。）　　以上数据可以满足巴西、阿根廷、巴拉圭、欧盟、美国的原药登记要求，以及美国、巴西、阿根廷东盟地区的制剂登记要求。　　其余目标国家特异性数据都需要在本地生成，如欧盟地区所需要的制剂药效和安全性数据，建议根据项目，由目标国家的合作伙伴投资完成。　　6.其它需要注意的登记问题　　国内企业在进行登记过程中，除了上述的问题之外，可以特别关注以下方面的问题：　　（1）关注混配活性成分的注册情况：在启动啶氧菌酯原药登记之前，需充分考虑相应混配成分，如丙环唑、环丙唑醇等原药的登记情况；寻求登记企业的原药授权，方能顺利投放相应的制剂。　　（2）关注啶氧菌酯制剂的作物选择，避免在目标市场出现侵权情况。（本文连载完更多内容请关注近期杂志）