药物分析复习资料

药物分析总结绪论药物：指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。药品：指药物经一定的处方和工艺制备而成的制剂产品，是可供临床使用的商品，是广大人民群众防病治病、保护健康必不可少的特殊商品。药物分析：是利用分析测定手段，发展药物的分析方法，研究药物的质量规律，对药物进行全面检验与控制的科学。全面质量控制的学科。GCP药品临床试验管理规范GMP药品生产质量管理规范GSP药品经营质量管理规范GLP药品非临床研究质量管理规范GAP中药材生产质量管理规范第一章药品标准：是用以检测药品质量是否达到用药要求并衡量其质量是否稳定均一的技术规定。药品标准分为：国家药品标准和企业药品标准药典的组成部分：凡例正文附录索引新中国成立后至2010年，中国药典已经先后颁布9版检验机构：国家药品监督管理中国食品药品检定研究院/中国药品检验总所药品检验的程序：取样检验留样检验报告第二章药物的鉴别试验药物的鉴别试验：根据药物的分子结构、理化性质、采用化学、物理化学或生物学方法来判断药物的真伪。化学鉴别法：呈色反应鉴别法沉淀反应鉴别法气体生成鉴别法荧光反应鉴别法呈色反应鉴别法：—三氯化铁呈色反应----酚羟基；—异羟肟酸铁反应----芳酸、酯、酰胺；—茚三酮呈色反应----类似氨基酸结构；—重氮化-偶合显色反应---芳伯氨基；—氧化还原显色等等。影响鉴别反应的因素：被测物浓度实际的用量溶液的温度PH反应时间干扰物第三章药物的杂质检查药物的纯度是指药物的纯净程度药物的杂质主要有两个来源：一是生产过程中引入二是贮藏过程药品中的杂质按照其来源可以分为一般杂质特殊杂质杂质限量=（标准溶液的溶度*标准溶液的体积/供试品量）*100L=(C*V/S)*100薄层色谱法（TLC）常用方法：杂质对照品法、供试品溶液自身稀释对照法、杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法、以及对照药物法高效液相色谱法检查杂质有四种方法：外标法（杂质对照品法）、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法、面积归一化法药物中一般杂质的检查氯化物检查法原理：利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝酸银反应,生成氯化银白色浑浊液,与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较,浊度不得更大.注意事项及讨论：①平行试验②加稀硝酸的目的③氯化物的最适检测浓度范围④稀释到40ml后加硝酸银试液的目的⑤供试品溶液不澄清处理方法⑥供试品溶液有色时的处理方法⑦供试品溶液显碱性的处理方法⑧干扰物的排除⑨有机药物中氯化物的检查加稀硝酸的目的：加速氯化银混浊的生成,产生较好的乳浊；避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银沉淀.铁盐检查法：原理铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸盐生成红色可溶性硫氰酸铁配离子,与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜色进行比较.重金属的概念：重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用呈色的金属.如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、Ni、Co、Zn等第一法:硫代乙酰胺法：适用于溶于水、稀酸、乙醇的药物,是最常用的方法.第二法:炽灼残渣法：适用于含芳环、杂环以及溶于水、稀酸及乙醇的有机药物.第三法:硫化钠法：适用于难溶于稀酸但能溶于碱性溶液药物(巴比妥类、磺胺类)第四法:微孔滤膜法.：适用于重金属限量低(2-5g)药物.五砷盐检查法：①古蔡氏法②白田道夫法③Ag-DDC法④奇列氏法(次磷酸法)干燥失重：主要检查药物中的水分及其他挥发性物质。恒重：干燥失重的量应恒重，ChP规定供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下。第四章药物的含量测定方法与验证滴定度（T）：指每1ml某摩尔浓度的滴定液所相当的被测药物的重量。滴定度计算：直接滴定法：剩余滴定法：定量依据：朗伯-比尔定律A=ELC（A适宜范围0.3～0.7)含量计算公式:固体制剂含量（标示量的百分比）：对照法:高效液相色谱法：药品标准中规定的色谱条件，除固定相种类、流动相组分、检测器类型不得改变外，其余如色谱柱内径、长度、载体粒度、流动相流速、混合流动相各组分的比例、柱温、进样量、检测器的灵敏度等，均可适当改变，以适当供试品达到系统适用性试验的要求。色谱系统适用性试验通常包括：最小理论板数、分离度、重复性和拖尾因子分离度应大于1.5。重复性峰面积测量值的相对标准偏差应不大于2.0%。拖尾因子（T）T应在0.95~1.05之间。内标法：校正因子（f）=含量（CX）=外标法：含量（CX）=气相色谱法：药品标准中规定的色谱条件，除检测器种类、固定液品种及特殊指定的色谱柱材料不得任意改变外，其余如色谱柱内径、长度、载体牌号，粒度、固定液涂布浓度、载体流速、柱温、进样量、检测器的灵敏度等，均可适当改变，以适应具体品种并符合系统适用性试验的要求。氧瓶燃烧法是指将含有卤素或含有硫、氮、硒等元素的有机药物。燃烧瓶为磨口、硬质玻璃锥形瓶，瓶塞应严密、空心,底部熔封铂丝一根，铂丝下端做成网状或螺旋状长度约为瓶身长度2/3。吸收液选择：氟水氯NaOH溶液溴H2O2-NaOHNaOH-硫酸肼饱和溶液碘NaOH－硫酸肼饱和溶液硫NaOH或H2O2硒硝酸溶液药品质量验证的分析项目有：鉴别试验、杂质检查、含量测定以及药品的溶出度、释放度等。验证内容有：准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。精密度系指在规定的测试条件下，对同一个均匀样品，经多次取样测定,所得结果之间的接近程度。第六章芳酸类非甾体抗炎药物的分析水杨酸：阿司匹林：1、芳酸具游离羧基，呈酸性，其pKa在3～6之间，属中等强度的酸或弱酸；—X、—NO2、—OH等吸电子取代基存在使酸性增强—CH3、—NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱2、水解性，由于酯键，酰胺键的存在3、吸收光谱特性，UVIR鉴别反应：1、FeCl3反应具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物生成紫堇色的配位化合（条件PH=4~6）苯甲酸的碱性水溶液或苯甲酸钠的中性溶液，与三氯化铁试液作用生成碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀2、重氮化—偶合反应芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物3、水解反应阿司匹林分子结构中具有酯键，与碳酸钠试液共热，水解生成水杨酸钠和醋酸钠，放冷后用稀硫酸酸化，析出白色的水杨酸沉淀，并产生醋酸的臭气，可供鉴别。4、异羟肟酸铁反应特殊杂质检查阿司匹林中游离水杨酸的检查阿司匹林+Fe3+____×（无酚羟基）水杨酸+Fe3+----紫堇色（有酚羟基）酸碱滴定法：1、直接滴定法pKa3～6中性乙醇、甲醇或丙醇中，以酚酞、酚红或酚磺酞为指示剂滴定应不断振摇不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定2、两步滴定法阿司匹林片、阿司匹林肠溶片氯贝丁酯第一步中和第二步水解后剩余滴定第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析苯乙胺类拟肾上腺类药物基本结构：鉴别反应：1、与铁盐的反应--酚羟基2、与甲醛-硫酸反应--酚羟基肾上腺素显红色；盐酸异丙肾上腺素显棕色至暗紫色；重酒石酸去甲肾上腺素显淡红色；盐酸去氧肾上腺素为显玫瑰红-橙红-深棕色的变化过程3、还原性反应--酚羟基易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化而呈现不同的颜色。Chp2010收载的本类药物中，肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素和重酒石酸去甲肾上腺素，均利用还原性反应作为一种鉴别方法。4、氨基醇的双缩脲反应--芳环侧链具有氨基醇结构盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、盐酸去氧肾上腺素5、脂肪伯胺的Rimini试验（亚硝基铁氰化钠反应）--分子结构中具有芳伯氨基黄体酮-孕激素特殊杂质与检查酮体杂质的检查---紫外分光光度法非水溶液滴定法1、非水溶剂的种类：酸性溶剂、碱性溶剂、两性溶剂、惰性溶剂2、采用非水溶剂滴定法测定时，即强酸置换出与有机弱酸结合的较弱的酸,3、适用范围，当碱性药物的pKb为8~10时，宜选冰醋酸作为溶剂；碱性更弱pKb为10~12时，宜选冰醋酸与醋酐的混合溶液作为溶剂；pKb12时，应用醋酐作为溶剂4、酸根的影响酸性强弱：高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸磷酸有机酸由于被置换出的氢卤酸的酸性相当强，影响滴定终点，不能直接滴定，需要进行处理。--加入定量的醋酸汞冰醋酸溶液，消除氢卤酸对滴定的干扰与不良影响。供试品如为有机酸盐、磷酸盐，可以直接滴定；硫酸盐也可以直接滴定，但滴定至其成为硫酸氢盐为止。溴量法ChP2010收载的盐酸去氧肾上腺素和重酒石酸间羟胺原料药采用溴量法测定含量第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析对氨基苯甲酸酯的母体：酰苯胺类药物代表性药物：盐酸利多卡因主要理化性质：1，芳伯氨基特性对氨基苯甲酸酯类药物的结构中具有芳伯氨基（除盐酸利多卡因外），故显重氮化偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱反应；易氧化变色等。2，水解特性3，弱碱性鉴别实验1、重氮化偶合反应--芳伯氨基或潜在芳伯氨基生成的重氮盐可与碱性β-萘酚耦合生成有色的偶氮染料。苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因和盐酸普鲁卡因胺在盐酸溶液中，可直接与亚硝酸钠进行重氮化反应。间接：对乙酰氨基酚、贝诺酯、醋氨苯砜盐酸利多卡因分子结构中不具有芳伯氨基，无此反应，但其分子结构中的芳香仲胺在酸性中与亚硝酸钠反应，生成N-亚硝基化合物的乳白色沉淀，可与具有芳伯氨基的同类药物区别。2、与金属离子反应1）盐酸利多卡因--芳酰胺和脂肪胺与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物；盐酸利多卡因，在酸性溶液中与氯化钴试液反应，生成亮绿色细小钴盐沉淀；盐酸利多卡因的水溶液加硝酸酸化后，加硝酸汞试液煮沸，显黄色，对氨基苯甲酸酯类药物显红色或橙黄色。2）盐酸普鲁卡因胺--芳酰胺可被浓过氧化氢氧化成羟肟酸，再与三氯化铁作用形成配位化合物羟肟酸铁。特殊杂质与检查盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查：盐酸普鲁卡因分子结构中有酯键，可发生水解反应。特别是在注射制备过程中受灭菌温度、时间、溶液PH、贮藏时间以及光线和金属离子等因素的影响，易发生水解反应生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。其中对氨基苯甲酸随贮藏时间的延长或受热，可进一步脱羧转化为苯胺，而苯胺又可被氧化为有色物。含量测定亚硝酸钠滴定法--具有芳伯氨基或水解后具有芳伯氨基测定的主要条件：1、加入适量溴化钾加快反应速度2、加过量盐酸加速反应（加过量的盐酸有利于：①重氮化反应速度加快②重氮盐在酸性溶液中稳定③防止生成偶氮氨基化合物而影响测定结果）3、反应温度4、滴定速度（滴定管尖端插入液面下约2/3）第十章巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析第一节巴比妥类药物的分析巴比妥类药物均为巴比妥酸的衍生物，为环状酰脲类镇静催眠药，结构通式：巴比妥：苯巴比妥：司可巴比妥：硫喷妥钠：1、弱酸性酮式-烯醇式互变异构2、水解反应巴比妥分子结构中含有酰亚胺结构，与碱液共沸即水解，释放出氨气，可使红色石蕊试纸变蓝。3、与金属离子的反应：1）与银盐反应，生成可溶性一银盐，难溶性的二银盐白色沉淀。2）与铜盐反应形成稳定的配位化合物，产生类似双缩脲的显色反应。3）与钴盐反应在碱性溶液中，生成紫堇色配位化合物。4）与汞盐反应巴比妥药物与硝酸汞或氯化汞反应，生成白色汞盐沉淀，在氨试液中溶解。4、与香草醛的反应5、紫外吸收光谱巴比妥类药物的紫外吸收光谱随着其电离级数不同，而发生显著的变化。发生一级电离、二级电离。（硫喷妥的紫外吸收光谱）鉴别实验（一）丙二酰脲反应是巴比妥类药物母核的反应⑴银盐反应⑵铜盐反应（二）特征基团反应①利用硫元素的鉴别试验硫代巴比妥酸在氢氧化钠溶液中与铅离子反应生成白色沉淀；加热后，沉淀转变为硫化铅②利用不饱和取代基的鉴别试验1）与碘试液的反应2）与高锰酸钾的反应③利用芳环取代基的鉴别试验1）硝化反应2）与硫酸-亚硝酸钠苯巴比妥生成橙黄色产物，随之变为橙红色。3）与甲醛-硫酸苯巴比妥与之生成玫瑰红色产物。（三）特征熔点行为Chp2010中司可巴比妥钠的熔点鉴别银量法Chp1985改用甲醇及3%无水碳酸钠溶剂系统+硝酸银滴定液，采用银-玻璃电极系统电位法指示终点反应摩尔比1:1溴量法反应摩尔比1:2第二节苯并二氮卓类药物的分析（苯环与七元含氮杂环）地西泮结构