新药的药学研究

2020年新药的药学研究新药(Newdrugs)：未曾在中国境内上市销售的药品。分为中药和天然药物，化学药物以及生物制品三类。药品（Drugs）：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。药品质量特性(Qualitycharacters)：安全性、有效性、稳定性、可控性及临床使用顺应性。新药研发研：研究。确定候选药物发：开发。确定药物以后的工作。靶标的确立模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化1）药学研究工艺研究（药物合成、提取、制剂）2）药理毒理研究主要药效学药动学安全性评价一般药理学急性毒性研究长期毒性研究制剂安全性(溶血,刺激性,过敏性)特殊毒性研究质量标准稳定性临床前IND药学研究是指从化学方面对新药进行研究和考察，以确保药品的质量，达到标准化、规范化。药学研究是新药研究的基础，并贯穿新药研究的全过程。什么是药学研究？药学研究贯穿新药研究的全过程查阅文献，市场调研，立题研讨；临床前研究：如药物苗头评选，合成路线优选，制剂工艺探索，最佳剂型选择，稳定性试验的考察，大规模生产的可行性论证等；临床研究阶段：上市药物稳定性的进一步考察，临床药学研究，生产工艺改进，降低成本等。药学研究的主要内容①研究新药的化学结构、理化性质、鉴别、检查和含量测定方法；②研制出安全、有效、可控、稳定和使用方便的新药剂型；③研制出适合于工业生产的原料药及其制剂的技术工艺路线④质量研究：包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定等⑤质量标准草案及起草说明⑥稳定性研究⑦临床研究用样品及其检验报告⑧产品包装材料及其选择依据新药药学研究包括（化学药物）：新药原料药研究(Crudedrug)新药制剂学研究Pharmaceuticalpharmacy新药质量标准研究Qualityspecification制剂研发的目的就是将药物必须制成剂型用于临床。保证药物的药效，降低毒副作用，提高临床使用的顺应性。为药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药，为质量研究提供详细的信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行。药品的质量研究与质量标准的制订是药物研究的核心。药品质量标准是否科学、合理、可行，直接关系到药品质量的可控性，以及安全性和有效性。•原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其主要目的是为药物研发过程中药理毒理、制剂、临床等研究提供合格的原料药，为质量研究提供信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行，为上市药品的生产提供符合要求的原料药。•原料药制备研发过程：确定目标化合物设计合成路线制备目标化合物中试研究和工业化生产工艺优化结构确证第一节新药的原料药研究一、确定目标化合物二、合成路线的设计及优选三、制备目标化合物四、化学结构的确证五、规范化命名六、理化性质的研究七、中试生产阶段八、质量研究九、稳定性研究主要内容：一、确定目标化合物通过文献调研、药效学筛选实验或其它有关基础研究工作，确定所需要进行研发的化合物。二、设计合成路线文献调研，了解和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状况，设计或选择合理的制备路线。对于已知结构的药物，通过查阅文献，对国内外合成工艺有一个全面的了解，如×××药物综合文献报导，主要有以下3种合成工艺。方法A:叠氮基还原：NHHOOCCOOCH2CH3++ClH3CNH2CHOOCH2OH2CH2N3CH3COOHClCOOCH2CH3CH2OCH2CH2N3H3C本法收率不高（约为7%）产品质量差，杂质含量高。NH方法B:本法收率较高（约为20%），但工艺操作步骤繁琐，共有14步，中间体质量难于控制.方法C：本法合成步骤短，起始原料易得。产品质量符合要求。综合上述情况，本品选择方法C作为合成工艺，以××为起始原料，经过4步反应得到×××，总收率约为25%，含量为98.5%以上。也可根据药物结构或在查阅文献的基础上，进一步选择相对合理或创新路线。有无改进，如有改进，详述如何改进，改进依据。应说明采用该路线的理由：如合成步骤短，操作简单，各步反应条件温和，避免使用了有毒溶剂（特别是一类溶剂）或避免应用金属钾，液氨炔化，金属锂等操作过程，安全性好，并不会产生严重的三废污染，适合于工业化生产。（应注意避免侵权）对于新的化合物，可根据其化学结构，综合考虑起始原料的易得程度，合成步骤，收率，反应条件，环保等因素确定合成路线，或者根据国内外对类似结构化合物的合成工艺的报道进行综合分析，确定合理合成方法。合成工艺流程图：α-氯乙醇叠氮钠组合二氯甲烷提取回收二氯甲烷α-叠氮乙醇4-氯乙酰醋酸乙酯缩合马来酸成盐精制成品分别列出各主要中间体的制备步骤。如α-叠氮乙醇原料规格投料量（g）摩尔数叠氮钠CP3425.4α-氯乙醇CP4184.2二氯甲烷CP580ml水CP1080ml将叠氮钠342g与水1080ml置3000ml瓶中，搅拌使溶解，加入α-氯乙醇418g于70℃-85℃反应8小时，用二氯甲烷提取，得淡黄色液体360g，收率为68.8%。•每一步操作的文字说明1、反应所用典型设备；2、反应物（起始原料、中间体）；3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；4、反应条件：如：反应温度、时间、压力、pH等；5、各步反应终点的控制措施；6、混合及分离过程；7、起始原料及中间体可能纯化过程；8、收率范围（粗品/纯品，纯品重量和百分比）三、制备目标化合物通过化学反应、生物发酵或其他方法制备出质量符合要求的目标化合物，为产品进行结构确证、质量控制等药学方面的研究，以及药理毒理研究和临床研究提供合格的样品。•1.起始原料的选择：对于起始原料应选择质量稳定，可控，有来源，必要时应根据工艺的要求建立内控标准，对可能引入的杂质异构体应进行相关的研究并提供质量控制方法。•2.试剂和溶剂的选择：一般应选择毒性较低的试剂，同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明。•3.内控标准：是根据产品质量控制的需要，生产企业或研发单位制订的生产工艺中的某一化合物的质量控制标准。起始原料:起始原料是指稳定的、批量生产的化合物，其质量应是可控的。中间体：在原料药化学合成中产生的、需要进一步的结构改造才能生成原料药的化合物。4.杂质的控制原料药合成工艺过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源。（1）起始原料引入的杂质（2）副产物，如异构体（3）副反应产生的杂质（4）残留溶剂、试剂和中间体（5）痕迹量的催化剂（6）无机杂质因此，在合成工艺中要对可能产生的杂质进行详细研究，并在工艺中考虑分离除去的方法或对中间体进行再精制确保质量。5.主要中间体的质量控制原料药制备过程中，各主要中间体的质量控制是不可缺少的，是保证工艺稳定，产品质量关键所在。一般情况下对已知结构的主要中间体的理化常数如熔点，沸点，凝点等加以控制并可与有关的文献资料进行比较，也可用性状，有关物质（HPLC或TLC）含量来作为内控质量指标。如叠氮乙氧基乙酰醋酸乙酯（I）采用薄层色谱法[硅胶H板、展开剂为石油醚-乙腈（1：4），主斑点Rf值约为0.50]或熔点（136-142℃）进行主要中间体的质量控制。6.三废处理在原料药合成过程中的“三废”处理应符合国家对环境保护的要求。因此在合成工艺中尽量避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂，并应结合生产工艺制订出合理的“三废”处理的方案。如，在合成工艺中使用的醋酸乙酯和二氯甲烷已进行回收套用，在废水中含少量的四氢呋喃和六氢哌啶，经过中和，过滤后排放，固体集中掩埋。三废处理流程图固体未处理废水集水池固体酸（碱）液处理池pH6-8过滤滤池助滤剂处理后出水7.合成工艺综合分析研发人员应对原料药的合成工艺路线，反应条件，收率，产品质量，环境保护，劳动保护，生产安全等方面进行综合分析，对整个工艺有一个客观科学的评价；明确合成工艺的利弊，也有利进一步改进或完善生产工艺。8.工艺数据的积累研发人员应积累充足的工艺数据，以便判断工艺路线的可行性，稳定性，也有利于对合成工艺的评价。工艺数据一般可从以下几个方面考虑：对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率、产品质量检验结果。可采用表格形式。见附表（应标明生产日期、地点、包装）。①确证对象：合成、半合成药物；天然物中提取的单体或组分中的主要成分。②确证方法：元素分析、官能团分析、四大光谱分析（紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱和质谱）及X射线衍射；旋光光谱、热分析。四、化学结构的确证1、测试样品的要求：纯度＞99%，杂质含量＜0.5%（按申报生产工艺所制订）：获得药物正确的结构信息。一般情况下，应采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制，并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质。2、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯度（包括提取、精制方法）3、测试的方法：元素分析，IR，UV，NMR，MS，单晶X-射线衍射，粉末X-射线衍射，比旋度，热分析（差热、热重）4、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待5、解析要全面，分析须正确。（一）化学结构式、分子式、分子量•供确证化学结构用样品的来源、纯度及其检查纯度的方法（附图）•供确证化学结构用对照品的来源、纯度及其检查纯度的方法（附图）（二）确证化学结构的方法1．理化常数：熔点、沸点、沸程、凝点、折光率、粘度、相对密度、溶解度、比旋度、紫外吸收系数2．元素分析：•获得组成药物的元素种类及含量，经比较测试结果与理论结果差值的大小（一般要求误差不超过0.3％），即可初步判定供试品与目标物的分子组成是否一致。•对于因药物自身结构特征而难于进行元素分析时，在保证高纯度情况下可采用高分辨质谱方法获得药物元素组成的相关信息。①测试方法：详细说明使用仪器、测试方法及条件（尤其测试样品的预处理方法条件）②测试元素齐全性：除氧外，其余各元素均应测定（除C、H、N外，其他元素测定采用的方法和条件）③测定数据列表并与对照品和理论值进行比较：同一样品测定两次，实验数据同时列出，不可取平均值。④分析和结论：列出计算理论值所依据的分子式（包括结晶水或结晶溶剂）⑤测试单位原始报告书的复印件红外吸收光谱：•通过对药物进行红外吸收光谱测试，可推测出药物中可能存在的化学键、所含的官能团及其初步的连接方式，亦可给出药物的几何构型、晶型、立体构象等信息。①仪器型号及测试条件②仪器校正和检定参考中国药典2010年版二部附录;附校正图③样品制备方法参考药典会编的“药品红外光谱集”;溴化钾压片法（氯化钾压片法）;糊法（避免晶型发生变化）④本品与对照品比较的清晰的原图复印件基线控制在90%透光率以上，最强吸收峰在10%透光率以下，不得截止。⑤测定数据列表吸收峰(cm-1)振动类型基团吸收峰强度备注⑥解析⑴归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。⑵有几何构型和立体构象信息尽量解析。⑶注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、成盐等）；说明相对应的特征谱带的改变。紫外—可见吸收光谱•可获得药物结构中可能含有的发色团、助色团种类以及初步的连接方式等信息，同时对药物的鉴别亦有指导意义。①仪器型号及测试条件②仪器校正和检定:参考中国药典2010年版二部附录③样品溶液的制备⑴尽量采用易溶中性溶剂；⑵发色团上存在酸性或碱性基因，化合物可增加0.1NHCL、0.1NNaOH的水溶液以观察吸收带移动情况。④本品与对照品或文献图谱比较的清晰的原图复印件⑴录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。⑵必要时可分段以不同浓度试样溶液录制图谱。⑤摩尔吸收系数⑥测定数据列表化合物MaximumMinimum吸收带归属备注λmaxελminε⑦解析：对主要吸收谱带进行归属，如K带，R带，E带，B带等。核磁共振谱（1HNMR1H-1H-cosy13CNMRDEPT13C-´H-cosy）•获得药物组成的某些元素在分子中的类型、数目、相互连接方式、周围化学环境、甚至空间排列等信息，进而推测出化合物相应官能团的连接状况及其初步的结构。①仪器型号：200MH2以上高分辨率NMR仪②测定条件（包括测试溶剂）③活泼氢氘