药物化学(2麻醉药)(2016年)

第2章麻醉药●定义：麻醉药是通过作用于神经系统使其受到抑制，使痛觉消失，从而起到麻醉作用的药物。●分类：根据给药途径及作用特点分为两大类：1、全身麻醉药：作用于中枢神经系统，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。一般是通过呼吸道吸入或静脉注射给药。2、局部麻醉药：作用于神经末梢或神经干周围，可逆性地阻断感觉神经冲动的产生和传导，在意识清醒条件下使局部痛觉等暂时消失，便于进行外科手术。一般是局部肌肉注射给药。2.1局部麻醉药●定义：作用于神经末梢或神经干周围，可逆性地阻断感觉神经冲动的产生和传导，在意识清醒条件下使局部痛觉等暂时消失，便于进行外科手术。一般是局部肌肉注射给药。●用途：普遍用于口腔科、眼科、妇科和外科小手术等以暂时解除疼痛。2.1.1局部麻醉药的发展1、最早应用的局部麻醉药是可卡因（cocaine）1884年首先应用于临床，具有成瘾性较强、易引起组织刺激性和过敏反应等毒副作用及水溶液不稳定等缺点。NOOOCH3CH3O可卡因2、结构剖析与改造确定苯甲酸酯结构为药效基团（1）以其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，麻醉作用降低或完全消失，说明苯甲酸酯结构可能是产生局麻作用的关键结构。NOOOCH3CH3ONOHOHOCH3COOHCH3OH++可卡因（－）爱康宁（2）托哌可卡因的发现，进一步说明了苯甲酸酯结构是产生局麻作用的关键结构。NOOOCH3CH3ONOCH3O可卡因托哌可卡因（3）α-优卡因和β-优卡因具有局麻作用的发现，最终证实苯甲酸酯结构是产生局麻作用的基本结构。αNOOOCH3CH3OCH3OOOCH3CH3CH3NOCH3CH3可卡因-优卡因NOCH3OCH3CH3NOHCH3HO托哌可卡因-优卡因β3、对苯甲酸酯类化合物进行研究，合成出了苯佐卡因等局麻药。OCH3ONH2OCH3OR2R1R1=OH,R2=NH2R2=OH,R1=NH2苯佐卡因阿索方新阿索方4、引入氨基醇结构，合成普鲁卡因。5、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类局麻药的发展。OONCH3CH3NH2普鲁卡因2.1.2局部麻醉药的结构类型主要包括芳酸酯类、酰胺类、氨基酮类、氨基醚类和氨基甲酸酯类。2.1.2.1芳酸酯类通过对天然产物结构修饰得到普鲁卡因，再对普鲁卡因结构修饰得到一系列类似物。OR'OR1、苯环上引入取代基，增加空间位阻使酯基水解速率减慢，从而增强局麻作用，延长作用时间。OONCH3CH3NH2ClOONCH3CH3NH2OH氯普鲁卡因羟普鲁卡因2、苯环对位氨基上氢原子被烃基取代，局麻作用增强，毒性增加，如丁卡因；氨基被烷氧基取代，麻醉作用相似，如对乙氧卡因。OONCH3NHCH3OONCH3CH3OCH3CH3对乙氧卡因丁卡因3、侧链碳链改变可使作用时间延长，稳定性增加。OONH2NCH3CH3CH3CH3OONH2CH3CH3NCH3CH3徒托卡因二甲卡因4、以电子等排体－S－代替－O－，脂溶性增大，显效迅速，作用较普鲁卡因强，但毒性增大。SONCH3CH3NH2OONCH3CH3NH2硫卡因普鲁卡因2.1.2.2酰胺类通过对天然产物结构修饰得到利多卡因，再对利多卡因结构修饰得到一系列类似物。NHNCH3CH3NHNCH3CH3CH3CH3Oisogramine利多卡因NHNCH3CH3CH3CH3ONHNCH3CH3CH3CH3OCH3NHNHCH3OCH3CH3利多卡因三甲卡因丙胺卡因CH3CH3NHCONCH3CH3CH3NHCCHOC2H5NC2H5C3H7CH3CH3NHCONC4H9CH3CH3NHCONC3H7依替卡因甲哌卡因布比卡因罗哌卡因2.1.2.3氨基酮类通过对芳酸酯类局麻药结构修饰得到，以电子等排体－CH2－代替酯基中的－O－。如达克罗宁和法立卡因。OOCH3NOOCH3N达克罗宁法立卡因2.1.2.4氨基醚类通过对芳酸酯类和酰胺类局麻药结构修饰得到，以电子等排体－O－代替酯基－COO－或酰胺基－CONH－，可产生强而持久的麻醉作用。如奎尼卡因和普莫卡因。OOCH3NONONCH3CH3CH3普莫卡因奎尼卡因2.1.2.5氨基甲酸酯类通过对芳酸酯类和酰胺类局麻药结构修饰得到，同时含有二者的结构。如地哌冬和庚卡因。NOONHOONHNHCOCH2CH2OO(CH2)6CH3N地哌冬庚卡因2.1.3局部麻醉药的构效关系（P14-15）局麻药的作用强弱、作用时间的长短是由化学结构所决定的，具体地说，决定于局麻药的电离度、脂水分配系数以及对靶点的相互作用等。药物的基本骨架由三部分构成：亲脂性部分（Ⅰ）、中间连接部分（Ⅱ,Ⅲ)和亲水性部分（Ⅳ）。ArCOX(C)nNⅠⅡⅢⅣⅠⅡⅢⅣ（1）亲脂性部分（Ⅰ）①该部分是局麻药的必需部位，可以是芳环或芳杂环，但以苯环作用较强。②苯环上引入供电子基将增强局麻作用，而引入吸电子基则使局麻作用减弱。主要原因是供电子基（如氨基）可与苯环酯羰基形成共轭体系，且处于羰基对位时共轭作用最强。③氨基芳酸酯类的苯环上若存在氯、羟基、烷氧基时，可以因增加位阻效应而延缓酯基水解，增强活性、延长作用时间。如氯、羟普鲁卡因。④若氨基上的氢原子被烷基取代，可进一步增强活性，但同时也增加了毒性。如丁卡因。⑤当苯环对位以烷氧基取代时，局麻作用随烷基相对分子质量的增大而增大。如对乙氧卡因。⑥（Ⅰ）与（Ⅱ）之间如引入-CH2-、-O-等基团时，则破坏了共轭体系，导致局麻作用消失。（2）中间连接部分（Ⅱ,Ⅲ）由羰基部分与烷基部分共同组成①羰基部分与麻醉作用时间及作用强度有关。作用持续时间：酮酰胺硫代酯酯作用强度：硫代酯酯酮酰胺②烷基部分碳原子数以2-3为好，当烷基部分为-CH2CH2CH2-时麻醉作用最强。③当酯键的α-碳原子上有烷基取代，由于位阻使酯键较难水解，局麻作用时间延长，但毒性也增大。如徒托卡因。SONCH3CH3NH2OONCH3CH3NH2NHONCH3CH3NH2硫卡因普鲁卡因普鲁卡因胺（3）亲水性部分（Ⅳ）①大多为叔胺，易形成可溶性的盐类。仲胺的刺激性较大，季铵由于表现为箭毒样作用而不再使用。②氮原子上的取代基以碳原子总和为3-5时作用最强，3个以上时刺激性增大。如普鲁卡因。③氨基部分也可为脂环胺，其中以哌啶的作用最强。如达克罗宁、法立卡因。一般而言，具有较高的脂溶性、较低的pKa值的局麻药麻醉作用较快，毒性较低。2.1.4典型药物介绍：盐酸普鲁卡因1、化学名称：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐2、理化性质：白色结晶或结晶性粉末（P15）OONCH3CH3NH2ClH.162345123、合成方法：CH3O2NNa2Cr2O7H2SO4O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2Fe/HClOH2NH2COOCH2CH2N(C2H5)2ClHCOOCH2CH2N(C2H5)2NH2ClH二甲苯.4、结构特点：（1）分子中含有酯基，易水解。水解速率受温度和pH的影响较大。在pH3-3.5时最稳定，在碱性、中性及强酸性下均易水解；在pH相同时，温度升高，水解速率增大。（2）分子中含有芳伯氨基，易被氧化变色，pH增大、温度升高或紫外线、氧、重金属离子等存在时均可加速分解变色。故生产中常加入焦亚硫酸钠（或保险粉）作为抗氧剂。5、药理作用及临床应用：（P16）盐酸利多卡因1、化学名称：N-（2,6-二甲基苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物2、理化性质：白色结晶性粉末（P16）NHNCH3CH3CH3CH3OClHOH2.16234512.3、合成方法：CH3CH3HNO3H2SO4CH3CH3NO2Fe,HClCH3CH3NH2ClCH2COClCH3CH3NHOClCH3CH3NHNCH3CH3O(C2H5)2NHCH3COCH3ClHCH3CH3NHNCH3CH3OClHOH2..4、结构特点：（1）分子中含有酰胺基，酰胺键比酯键稳定。（2）酰胺基的邻位有两个甲基，空间位阻较大，使利多卡因在酸性或碱性溶液中均不易发生水解，体内酶解速率也比较慢。5、药理作用及临床应用：（P17）2.2全身麻醉药●定义：作用于中枢神经系统，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。一般是通过呼吸道吸入或静脉注射给药。●分类：根据给药途径不同，可分为吸入性麻醉药和静脉麻醉药。2.2.1吸入性麻醉药1、含义：又称为挥发性麻醉药。由呼吸进入肺泡，扩散进入血液，借分子的弥散作用分布至神经组织。2、类型：通常是一类化学性质不活泼的气体或易挥发的液体，包括脂肪烃类、卤代烃类、醚类及无机化合物等。3、早期的全麻药：氧化亚氮、麻醉乙醚、氯仿和环丙烷等。缺点较多，如氧化亚氮作用较弱，需与其他全麻药配合使用；氯仿毒性大，现已淘汰；乙醚易燃易爆，对呼吸道有刺激作用，现已少用。《三国志·蜀书·关羽传》记载：“羽尝为流矢所中，贯其左臂，后创虽愈，每至阴雨，骨常疼痛。医曰：‘矢镞有毒，毒入于骨，当破臂作创，刮骨去毒，然后此患乃除耳。’羽便伸臂令医劈之。时羽适请诸将饮食相对，臂血流离，盈于盘器，而羽割炙引酒，言笑自若。”4、在烃类及醚类分子中引入F原子，相继发现了氟烷、恩氟烷、七氟烷、地氟烷等含氟全麻药。其中恩氟烷临床应用较广。F3CCHBrClCH3OCF2CHCl2F2HCOCF2CHFClF2HCOCHClCF3氟烷甲氧氟烷恩氟烷异氟烷FH2COCH(CF3)2F2HCOCHFCF3七氟烷地氟烷2.2.2静脉麻醉药1、含义：又称非吸入性全身麻醉药。直接由静脉注射给药，麻醉作用迅速，对呼吸道无刺激作用，不良反应少。2、类型：（1）超短时作用的巴比妥类药物：吸收分布迅速，作用时间短，如硫喷妥钠、硫戊比妥钠、海索比妥钠、美索比妥钠等。（P18）NNOOXR2R1RNaNNOOSHCH3(CH2)2(CH3)CHCH3CH2Na.-+巴比妥类药物.-+硫喷妥钠（2）苯二氮卓类：如咪达唑仑等。NNOR1R4R3R2NNNCH3ClF苯二氮卓类药物咪达唑仑（3）镇痛药：如芬太尼、舒芬太尼等。NORNR1R2NOC2H5NHCH2CH2C6H5芬太尼类镇痛药芬太尼（4）其他类：如依托咪酯、丙泊酚、氯胺酮、羟丁酸钠等。NNOCH3OCH3OHCH3CH3CH3CH3依托咪酯丙泊酚OONCH3CH3OOCH3MeOOHONaO羟丁酸纳丙泮尼地2.2.3典型药物介绍：恩氟烷1、化学名：2-氯-1-（二氟甲氧基）-1,1,2-三氟乙烷2、理化性质：无色易流动液体，具有特殊臭气。性质稳定，与紫外线、强碱或钠石灰作用均不分解。3、药理作用及临床应用：（P20）F2HCOCF2CHFCl12盐酸氯胺酮1、化学名称：2-（2-氯苯基）-2-（甲氨基）-环己酮盐酸盐2、理化性质：白色结晶性粉末，易溶于水。（P20）ClONHCH3ClH.12213、合成方法：ClONHCH3ClHOHAl2O3ClCOClAlCl3OClBr2OBrClCH3NH2NOHCH3ClClH.十氢化萘4、结构特点：含有一个手性碳原子，临床上常用其外消旋体，但右旋体的活性大于左旋体，且副作用少。5、药理作用及临床应用：（P21）