房室模型

55附：房室模型附一：单室模型药物进入全身循环迅速分布到机体各部位，在血浆、组织与体液之间处于一个动态平衡“均一”体，此种将整个机体作为一个隔室处理的模型叫单室模型。但要注意“均一”并不意味着各组织或体液浓度相等，而只说明各组织或体液达到平衡。同时血浆中药物浓度的变化，基本上只受消除速度常数的支配。第一节静脉注射血药浓度一、建立模型图找出血药浓度与时间的关系对于单室模型静脉注射，我们可以建立如下模型图：X0剂量Xt时体内药量V表观分布容积k消除速度常数由于单室静注药物在体内的过程只有消除过程，而消除过程按一级过程进行，即药物消除速度与体内药量的一次方成正比，故可写出如下方程（1—1）负号表示体内药量随时间而下降，对（1—1）式积分得kteXX0（1—2）或0log303.2logXktX（1—3）因X不能直接测定，故以血药浓度表示，因此，引入比例常数VcVX00cVX（1—4）其中c0是t=0时的血药浓度，c的t时体内的血药浓度，因此得ktecc0（1—5）0log303.2logcktc（1—6）（1—5）、（1—6）式就是单室模型静脉注射血药浓度与时间的关系。（1—6）表明logc与t呈直线关系。二、药物动力学参数的计算静脉注射血药浓度数据，可以用来求算消除速度常数（k）、半衰期（T1/2）、表观容积分布（V）、曲线下面积（AUC）及清除率（Cl）等药动学参数。关于这些参数的定义、生理意义等问题在下一节将详细讨论。参数的计算法常用图解法与线性回归法。如某药物静脉注射，剂量1050mg，血药浓度与时间的数据如下：X（t），VKX0kxdtdX56t（h）12346810c（μg/ml）109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61求k、T1/2、V、AUC、Cl（一）图解法：根据公式1—6以血药浓度与时间的数据在半对数坐标图纸上作图，得直线（图3-1-1）1、k、T1/2、V的计算：在直线上找两点求斜率：斜率=1212loglogttcc=3881.58log35.12log=1335.0k=—斜率303.2=1312.0h将公式（1—6）整理得cckt0log303.2当lubbiekkkkk时20cc202/10log303.2CckTkT693.02/1，2/1T也可以从图上读出。当t=0时，取直线在对数坐标上的截距得mlugc/1500根据公式（1—4）00cXV故lmlV77000150100010502、AUC、Cl的计算曲线下面积000dteccdtAUCkt积分得kVXkcAUC00（1—9）hmlugkcAUC)/(7.480312.01500清除率kVCl（1—10）hLCl/18.27312.0（二）线性回归法图3-1-1某药静脉注射血药浓度-时间关系图110100100012345678910t（h）c（ug/ml）57将血药浓度与时间的关系与一般线性方程比较0log303.2logcktcabxy可见cylog，tX，303.2kb根据一般线性方程回归方法，先将有关数据计算列表如下：序号XYX2Y2XY112.04052314.1637342.040523221.90498643.6289723.809972331.76945193.1309575.308353441.633872162.6695386.535488561.362671361.8568728.176026681.091667641.1917378.7333367100.8202011000.672738.20201∑3410.6233723017.3145442.80571x的离方差平方和85.6422nXXLxxy的离方差平方和1922.122nyyLyyx、y的离差乘积之和7935.8nyxxyLxy1356.0XXXYLLb1762.2nxbnya9999.0YYXXXYLLLr所以1312.0303.21355.0303.2hbkmlugcc/150176.2log00其它参数的计算与图法同。最后得此药物的药物动力学方程为1762.21356.0logtc58y=-0.1356x+2.176200.511.522.512345678910第二节静脉注射尿排泄数据处理和清除率一、静脉注射尿排泄数据处理由于血药浓度一般都很低，分析比较困难，同时采血也比较复杂，受试者不愿多次抽血。而尿药数据法取样对机体没有损伤，比较方便，因而在某些情况下，尿排泄数据法仍有采用。但此法要求有较多的原形药物从尿中排出，肾排泄过程属一级过程，含量测定方法有专属性。尿排泄数据处理方法—般有两种，速度法与亏量法。(一)速度法(ratemethod)尿排泄速度与体内药量成正比XkdtdXeu（2—1）dtdXu为尿药排泄速度X为t时间体内药量ke为表观一级肾排泄速度常数因kteXX0则ktedtdXeXku0（2—2）取对数0log303.2logXkktdtdXeu（2—3）若以平均速度tXU代替瞬时速度dtdXu以中间时间tc代替集尿时间t则0log303.2logXkkttXecu（2—4）以tXulog对tc作图，可以求出消除速度常数k及肾排泄速度常数ke。也可求出生物半衰期。59通过实验测定各集尿时间间隔内尿的体积及尿中药物浓度，则能求出uX，而iittt1，21iicttt则有关数据均可求出。若已知分布容积，也可求出肾清除率。VkCler(肾清除率的概念见后)。(二）亏量法(总和减量置法)(sigma-minusmethod)由于消除速度的波动性，速度法结果产生一定的误差，因而提出亏量法，以提高结果的准确性。根据公式XkdtdXkXdtdXeu（2—5）用Laplace变化法解出：)1(0kteuekXKX（2—6）Xu为t时间的累积药量，当t增加则Xu不断增加，直到ux(即尿药总量)。可以看出，当t→∞则0kte(2—6)式成为kXkXeu0(2—7)(2—7)—(2—6)得kteuuekXkXX0取对数kXkktXXeuu0log303.2log（2—8）以uuXXlog对t作图，便可求出消除速度常数k及肾排泄速度常数ke，也可求出生物半衰期。亏量法要测定uX，需时较长，一般要求7T1/2，此法结果准确。而速度法实验工作量小，但精确度稍差。将式(2—7)写成kkXXeu0则说明尿药回收率等于肾排泄分数Fe或ef。二、清除率(clearance)药物消除动力学理论是以速率概念为基础，用消除速度常数和半衰期来表达。但这一理论用于解剖学或生理学范围内，并对药物消除机制进行验证时，就感不便。因此，用清除率tXu60来表征药物的处置特性，更易于理解。(一)器官清除率某一药物的器官清除率为抽取比与血流速度的乘积Cl0＝Q·ER(2—9)其中Q为器官血流速库(ml／min)，ER为抽取比(extractionratio)，设进入器官动脉血内药物浓度为cA，而离开器官时静脉血内药物浓度为cV，则AVAAVAVVAcccQcccQQcQcQcER因为QcA为药物进入器官的速度，而QcV为药物离开器官的速度，故通过器官的清除速度为QcA—QcV，所以抽取比实际上就是药物的清除速度与进入器官的速度之比。如抽取比为0.7，则表示通过器官的血流中有70％的药物被清除掉，所以器官清除率也可表示为AVAcccQERQCl0(2—10)(二)肾清除率肾清除率(renalclearance)为单位时间内由肾完全清除所含药物的血浆体积，即单位时间内肾将多少ml血浆中的药物全部清除排出。肾清除率在数学上可定义为尿药排泄速率除以收集尿时中点时间的血药浓度cdtdXClur(2—11)[例]某药0~0.5h内尿中排出量为37.5mg，在0.25h时血浆内药物浓度测定为10ug/ml，求Clr。[解]min/125/7500105.010005.37mlhmlcdtdXClur因为XkdtdXeu∴VkcXkCleer(2—12)AUCXcdtXClr000(2—13)人体流经肾的血液量约为1200ml/min，流过肾的血浆量约为650ml/min。肾小球过滤率约为120~l30ml/min，氨基马尿酸可用来测定肾血浆流量，菊粉可用来测定肾小球滤过率。药物通过肾排泄的机制包括肾小球过滤、肾小管重吸收和肾小管分泌。药物肾清除的机制，通过排泄比(excretionratio)能够得到一个大致的判断。排泄比＝inrClCl菊粉清除率药物清除率(2—14)61inrClCl＜1即Clr＜125ml/min，可能有部分药物从肾小管重吸收。inrClCl＝1即Clr=125mlmin，药物只从肾小球滤过。inrClCl＞1即Clr＞125ml/min，药物可能有肾小管分泌。药物排泄比最大为5，说明该药物的肾清除率等于通过肾的血浆流量。有些药物如葡萄糖排泄比为零，说明该药物全部被重吸收。(三)总清除率总清除率是药物在体内各个消除过程清除率的总和，它等于总的清除速度与血浆药物浓度之比hmlmlughugcdtdXClE///(2—15)式中dXE/dt为各种途径药物的清除速度，整理(2—15)式得cCldtdXEClcdtdXE从t=0到∞积分得AUCClcdtClXE00(2—16)0EX为药物消除总量，当静注时，00XXE所以(2—16)可写成AUCXCl0(2—17)又因kVXAUC0∴kVkVXXCl00(2—18)清除率的单位为ml/h或ml/min或L/h。根据定义，总清除率为各个清除率之和，故VkVkkVClbeClb是非肾清除率（nonrenalclearance），一般指肝清除率，实验不易测定，但通过公式rbClClCl可以求出。第三节静脉输注（infusion）一、建立模型图找出血药血药浓度于时间的关系对于静脉输注，可以建立以下的模型图X（t），Vk0k62其中0k为滴注速度，000tXk，0t为滴注时间，因滴注速度保持恒定，故为零级输入。体内药量的变化，可用下式表示kXkdtdX0（3—1）t=0，X=0（3—1）式用Laplace变换XkSkXS0SkXkXS0kSSkX0求原函数得ktekkX10（3—2）或kteVkkc10（3—3）（3—3）就是静脉输注血药浓度与时间的关系，这种关系还可以用图3-3-1来表示。a)稳态血药浓度（steadystateplasmaconcentration）随着药物不断滴入，则达一定量时就建立稳态。根据（3—3）当t则0kte则kkXss0（3—4）Vkkcss0（3—5）Xss为稳态血药量，而Css为稳态血药浓度。因一般V与k均是常数，故Xss与Css只取决于滴速k0。如k0增加一倍，则Xss与Css也增加一倍，如图3-3-2，但达到稳态的速度与滴tc图3-3-1静脉滴注血药浓度与时间的关系tc图3-3-2Css与k0的关系2k0k063注速度无关。b)达稳分数时间的求法达到稳态某一分数（如99%）所需时间，可以计算如下：ktekVkc10ktssecc1则ktssecc1令ssf为达稳分数，则ssssccf在此例中99.0%99ssfktssef1（3—6）kte199.0解出得：2/164.6Tt用同样的方法也可计算静脉滴注经某个（如3个）半衰期血药浓度为稳态血药浓度的分数。ktssef1