复旦大学生化课件-脂肪代谢

脂类代谢(LipidMetabolism)脂类代谢[LipidMetabolism]五、脂肪酸合成六、脂肪的合成七、磷脂的代谢八、鞘脂的代谢九、胆固醇代谢十、脂蛋白一、脂肪的消化与吸收二、脂肪的分解三、脂肪酸的氧化(分解代谢)四、酮体的合成与分解脂肪代谢[FatMetabolism]1g脂肪在体内彻底氧化可释放9.3Kcal的能量，而1g糖和蛋白质在体内彻底氧化只释放4.1Kcal的能量。脂肪是储存能量很高的物质。血脂500mg/dl食物中脂类体内合成脂类脂库动员释放氧化供能进入脂库储存构成生物膜转变成其他物质波动范围较大血脂的来源与去路脂肪的消化和吸收食物中的脂肪在口腔和胃中都不发生化学作用，消化发生在小肠：1.胆汁酸盐乳化脂肪形成混合微团(mixedmicelles);2.肠lipases分解fat为glycerol和fattyacids;3.肠粘膜吸收分解产物甘油和脂肪酸，在肠粘膜中再转化为fat。胆汁盐、甘油三酯和胰脂肪酶形成的乳糜微滴胆汁酸盐脂肪酶甘油三酯脂肪的消化和吸收(续）4.Fat与cholesterol、apoproteins结合形成乳糜微粒（chylomicrons）；5.乳糜微粒通过淋巴系统和血液进入组织；6.ApoC-II激活lipoproteinlipase重新水解fat为FA和glycerol；7.FA进入细胞；8.FA被氧化释放能量，或在肌细胞及脂肪组织中酯化储存。脊椎动物食物脂类的消化与吸收过程脂肪的分解代谢脂肪的动员(AdipokineticAction）脂肪组织中的脂肪在激素敏感的脂酶的作用下水解为脂肪酸和甘油并释放入血液供其他组织利用的过程。激素敏感的脂酶受多种激素调控，胰岛素下调，肾上腺素与胰高血糖素上调激素敏感脂酶的活性。脂肪的酶解脂肪组织中的脂肪酶激素激发贮存脂肪的动员激素接受“能量需要的”信号，脂肪被动员，被运输到可以氧化脂肪酸产能的组织（骨骼肌、心脏和肾上腺皮质）。低血糖引发分泌的肾上腺素和胰高血糖素与脂肪细胞表面的受体结合活化产生cAMP，蛋白激酶磷酸化并活化激素敏感的甘油三酯酯酶，水解甘油三酯。产生的脂肪酸由脂肪细胞释放进入血液，血清白蛋白[serumalbumin][Mr62,000]非共价结合脂肪酸（1：10），运输至骨骼肌、心脏和肾上腺皮质。运输的脂肪酸解离进入细胞氧化供能。脂肪组织贮存的甘油三酯的动员脂肪细胞中激素诱导脂肪动员的信号传导肾上腺素脂肪动用的激素调节胰高血糖素，甲状腺素，肾上腺皮质激素（+）甘油代谢(GlycerolMetabolism)脂肪细胞缺乏甘油激酶，不能利用甘油，随血液回到肝脏，可以发生：1.变为-p-glycerol，与活化的FA合成FAT；2.变为-p-glycerol，生成DHAP，参与酵解，氧化供能；3.变为-p-glycerol，生成DHAP，参与糖元异生。甘油进入酵解途径糖异生甘油代谢脂肪酸的氧化FranzKnoop(1904)通过苯基标记喂养试验，发现脂肪酸的氧化是从羧基端的位碳原子开始，每次分解出一个二碳片段（乙酰CoA），提出了FA的-oxidation假说。氧化主要发生在肝脏内。苯基标记脂肪酸的活化FA进入肝脏细胞，首先被活化成acylCoA。细胞内有两类活化FA的酶：内质网acylCoAsynthetase，也称硫激酶（thiokinase），活化12个碳原子以上的FA；线粒体acylCoAsynthetase，活化4-10碳原子的FA。反应需ATP。R-COO-+ATP+HS-CoAR-CO-SCoA+AMP+PPi(2Pi)活化为脂酰CoA，水溶性增加，有利于反应进行；-氧化的酶对脂酰CoA有专一性。Mg2+脂肪酸转变为脂酰-CoA脂肪酸跨线粒体膜的运输FA的-oxidation发生在肝脏及其他组织的线粒体内，中、短链FA可直接穿过线粒体内膜，长链FA须经特殊的转运机制才可进入线粒体内被氧化，即肉碱(L-carnitine)转运。HistoryofL-Canitine•1905年俄国科学家（CulewitschandKimberg)从肉浸汁中发现肉碱。•1927年确定左旋肉碱的化学结构。•1952年美国伊利诺斯州大学的研究人员Carter等人才确证了维生素BT即肉碱。•1953年开始，肉碱列在美国化学文摘中VitaminBT索引栏目下。•1959年Fritz发现肉碱能促进脂肪代谢速率（促进β－氧化）•1973年Engle报道首例肉碱缺乏症，并开始用肉碱进行治疗。HistoryofL-Canitine[cont.]•1985年芝加哥召开国际营养学术会议，将左旋肉碱列为特定条件下的必需营养物质。•1990年收入美国药典22版。•1993年获得FDA和WHO认可，美国专家委员会确认左旋肉碱为公认安全、无毒物质。•1996年我国第16次全国食品、添加剂标准化技术员会上通过允许在饮料、乳制品、饼干、固体饮料、乳粉中使用左旋肉碱。•1999年，中华人民共和国农业部公告105号，肉碱盐酸盐列入“允许使用的饲料添加剂品种目录”。肉碱与脂酰肉碱肉碱-羟基--三甲基氨基丁酸脂酰肉碱脂肪酸通过脂酰肉碱/肉碱运输体进入线粒体脂肪酸的-oxidation包括四个反复的氧化过程：1.AcylCoA的、脱氢，生成反式烯脂酰CoA（enoylCoA），线粒体基质中发现有3种acylCoAdHE，都以FAD为辅基;2.2-enoylCoA的水化，形成L(+)-羟脂酰CoA，由水化酶催化，底物只能为2-不饱和脂酰CoA；3.L(+)-羟脂酰CoA脱氢，生成-酮脂酰CoA，由脱氢酶催化，酶以NAD+为辅酶，只对L型底物有作用；4.硫解（断链），硫解酶（thiolase）催化。-氧化的反应脂肪酸-氧化的三个阶段脂肪酸的反复β-氧化脂肪酸氧化的主要反应SummarizationofFA-oxidation1．FA仅需活化一次，消耗1ATP的两个高能磷酸键，活化的酶在线粒体膜外；2．AcrylCoA（长链）需经肉碱运输才能进入线粒体内，有肉碱转移酶I和II；3．所有FA-oxidation的酶都是线粒体酶；SummarizationofFA-oxidation[cont.]4.-oxidation的能量代谢，氧化产生的acetylCoA进入TCA，最终生成H2O和CO2，每一次循环产生1acetylCoA、1FADH2和1(NADH+H+)。以软脂酸为例，7次循环产生8acetylCoA、7FADH2和7（NADH+H+)总计：812+7(2+3)-2=129(ATP)。或8[32.5+1.5+1]+7[1.5+2.5]-2=106ATP软脂酰-CoA彻底氧化产生ATP量的表C2物的去路--酮体代谢人类及大多数哺乳动物，FA-氧化产生大量的乙酰CoA，在肌细胞中进入TCA，在肝组织中，特别是在饥饿、禁食、糖尿病等情形下，acetylCoA可进一步缩合并生成乙酰乙酸、-羟丁酸和丙酮这三种物质，统称为酮体（ketonebodies）。酮体可以运输到肝外组织为脑和肌肉[骨骼、心、肾皮质]组织氧化功能。酮体[KetoneBodies]酮体合成硫解酶HMG-CoA合成酶HMG-CoA裂解酶胆固醇分枝氨基酸酮体分解肌肉中：-羟丁酸乙酰乙酸ATP+HS-CoA硫激酶AMP+PPi乙酰乙酰CoAHS-CoA硫解酶2乙酰CoATCAdHE肌肉、脑及肾上腺中乙酰乙酸分解-ketoacyl--羟丁酸作为燃料酮体形成和运往肝外组织?未治疗糖尿病人、严重节食和禁食的人，由于少量草酰乙酸被用于生糖，乙酰CoA不能进入TCA，只能生成酮体。酮体代谢HMG-CoA还原酶酮体生成与分解的生物学意义•肝脏产生的酮体在肝外组织中被氧化供能，心肌、肾上腺皮质和脑组织等在糖供应不足时，都可以酮体提供能量。•在长期饥饿和患糖尿病时，脑中75%的能量供应来自于酮体。•酮体在血液内积累会造成血液pH的下降，引起酮血症和酸中毒。不饱和脂肪酸的氧化不饱和脂肪酸进入线粒体氧化供能，同样需要活化和转运才能进入线粒体。由于天然不饱和脂肪酸都是顺式构型，氧化过程中，在遇到不饱和双键前进行常规的-氧化。在遇到不饱和双键时，或因顺式双键，需经顺反异构为反式异构物；或因生成的D(-)-构型需经差向异构生成L-型异构，才能继续-氧化。单不饱和脂肪酸的氧化—顺反异构3-顺-2-反异构化遇到3-顺时不饱和脂肪酸的氧化—还原+顺反异构遇到4-顺时多不饱和脂肪酸的氧化亚油酸CompleteOxidationofOdd-NumberFattyAcids天然脂中的脂肪酸多为偶数碳脂肪酸，奇数碳脂肪酸在植物和海洋生物中常见。少量的三碳丙酸被添加到面包和谷类食品中作为霉菌抑制剂，因此丙酸也随食物进入人体。牛及其他反刍动物的瘤胃中的碳水化合物发酵时产生大量丙酸，丙酸被吸收进入血液回到肝脏或其他组织被氧化。一些枝链氨基酸(Val、Ile)降解也产生丙酸，因此丙酸代谢也十分重要。奇数碳脂肪酸的氧化少量奇数碳脂肪酸与偶数碳脂肪酸一样，经多次-氧化最终产生丙酰CoA，剩下的问题就是丙酸代谢。丙酸代谢可有两条途径，一是生成琥珀酰CoA进入TCA（动物）；另一是通过-羟丙酸支路，最终生成乙酰CoA进入TCA（植物、微生物中普遍）。丙酸代谢-生成琥珀酰辅酶A丙酸经琥珀酰CoA分解的能量代谢丙酸（-2ATP，脂酰CoA合成酶或硫激酶）丙酰CoA（-1ATP，羧化酶）D-甲基-丙二酸单酰CoA琥珀酰CoA[TCA]琥珀酸（+1GTP）延胡索酸（+1FADH2）苹果酸。苹果酸（苹果酸酶）丙酮酸（+1NADPH）丙酮酸乙酰CoA（+1NADH）TCA（+12ATP）算至彻底氧化：总21-3=18ATP。过氧化物酶体也氧化脂肪酸线粒体是脂肪酸氧化的主要场所，但一定细胞的特定膜结构也会氧化脂肪酸，过氧化物酶体[Peroxisomes][植物中常见]可以以与线粒体相似但不完全相同的方式氧化脂肪酸。过氧化物酶体氧化脂肪酸四步反应的第一步黄素蛋白脱氢酶催化脱氢生成FADH2，电子直接传递给O2生成H2O2，后者被过氧化氢酶分解解毒。线粒体、过氧化物酶体及乙醛酸体中-氧化的比较植物乙醛酸循环体和过氧化物酶体利用-氧化提供合成前体植物体脂肪酸氧化不在线粒体，在叶组织的过氧化物酶体和萌发种子的乙醛酸循环体中，乙醛酸循环体和过氧化物酶体的结构和功能相似，乙醛酸循环体仅发生于萌发的种子，可看成特化的过氧化物酶体。植物乙醛酸循环体和过氧化物酶体脂肪酸-氧化的生物学作用是由贮存脂提供生物合成的前体物质，而不是重要的供能代谢途径。植物线粒体中并不含-氧化的酶。萌发种子中的-氧化把甘油酯转变为葡萄糖及其他合成物质FA的-氧化StumpfPK(1956)首先在植物线粒体中发现，后来在动物的脑、肝等组织中也有发现，仅游离FA可作底物，直接涉及到分子氧，产物既可是D--羟基FA，也可以是少一个碳的FA或脂肪醇。FA的-氧化-氧化脂肪过氧化物酶FA的-氧化Verkade(1932)发现，喂养一元羧酸后出现了二元羧酸，十一碳羧酸变成了十一碳、九碳、七碳的二元羧酸，即除-氧化外，还在远离羰基碳的碳上发生了氧化反应。多发生于无脊椎动物肝脏和肾脏的内质网中，底物多为12或10碳的脂肪酸。第一步反应在碳上引入羟基，氧来自分子氧，由混合功能加氧酶系统催化完成，涉及细胞色素P450和电子供体NADPH，还需要醇脱氢酶和醛脱氢酶的参与。FA的-氧化脂肪酸的生物合成FA的合成与分解是两种不同的代谢途径、由不同的酶系统催化反应、发生于细胞内的不同部位、合成过程存在一种三碳中间物—丙二酸单酰CoA(malonylCoA)参与FA的生物合成。FA的全程合成(Denovosynthesis)发生在细胞质中。延伸合成发生在内质网或线粒体中。双键引入发生在微粒体中。脂肪酸生物合成的原料一般生物都能利用糖类或更简单的含碳物作为碳源合成FA，油料作物以CO2为碳源、微生物以糖或乙酸为碳源