GEP-NET诊断[兼容模式]

胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)：--我们如何诊断与治疗？--我们如何诊断与治疗？上海交通大学医学院附属瑞金医院消化内科程时丹定义定义•神经内分泌肿瘤（Neuroendocrineneoplasms,NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤•所有NEN都有恶性潜能•人体神经内分泌细胞的分布极为广泛，包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经内分泌细胞•神经内分泌肿瘤最常见于消化道，约占所有NEN的70-75%内容•GEP-NET命名、含义和流行病学特征•GEP-NET的临床学与诊断GEPNET的治疗•GEP-NET的治疗曾使用众多名词来描述该类疾病曾使用众多名词来描述该类疾病在不同的时期曾有29种称谓！4在不同的时期，曾有29种称谓！神经内分泌细胞的起源分化神经内分泌细胞的起源分化肿瘤脏器胚胎胚胎诊断术语的不断变化诊断术语的不断变化19071928Karzinoide1969类癌OberndorferAPUD肿瘤类癌2000Masson2010PearseNeuroendocrineTumorsNeuroendocrineNlWHO2000NeoplasmWHO2010WHO2010神经内分泌肿瘤是一组疾病的总称神经内分泌肿瘤是组疾病的总称NET包含内容与疾病NETs包含内容与疾病从组织胚胎学发生源上，与神经内分泌细胞起源相关的分类类癌（小肠直肠阑尾胃胸腺气管肺等）•类癌（小肠、直肠、阑尾、胃、胸腺、气管、肺等）•胰岛细胞肿瘤（胰腺内分泌肿瘤：胃泌素、胰岛素、VIP等）•原发性未定性的神经内分泌细胞疾病原发性未定性的神经内分泌细胞疾病•肾上腺肿瘤•嗜铬细胞瘤•分化差（分化好、未分化）小细胞肿瘤•多发性神经内分泌肿瘤I型（MEN-1）多发性神经内分泌肿瘤II型（MEN2）•多发性神经内分泌肿瘤II型（MEN-2）•（皮肤）Merkel细胞癌神经内分泌肿瘤的分类神经内分泌肿瘤的分类•原分类特点、与考虑因素9根据疾病的部位和特点•新分类特点、考虑因素-根据WHO肿瘤学特点分类：9家族性与散发性综合征¾多发性内分泌瘤病1型-细胞合成、分泌多肽类物质（激素）的特征¾多发性内分泌瘤病型(MEN1)、II型（MEN2）9组织学来源：前肠、中肠、后肠-根据有无生物学功能分类：有功能和无功能组织学来源：前肠、中肠、后肠-依据TNM的标准化分类命名胃肠胰腺神经内分泌肿瘤GastroenteropancreaticNeuroendocrineTumor(s):NeuroendocrineTumor(s):GEP-NETsGEPNETs其关键和共同特征在于：具有产生、分泌多肽激素、胺类物质的生物学特点NETs的发病率：美国与欧洲NETs的发病率：美国与欧洲USandEuropeanIncidenceofNETs00,0008.0MenWomenRatesPer14.06.0Incidence2.02000–20041983–19981989–19961993–20041974–19971985–1991StudyPeriod:0.0US1(SEER)Netherlands2Sweden2Italy2(Tuscany)Switzerland2(Vaud)Norway3Country:SEER=Surveillance,Epidemiology,andEndResults(formalignantNETs)331.YaoJC,HassanM,PhanA,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.2.TaalBG,VisserO.Neuroendocrinology.2004;80(suppl1):3-7.3.HausoO,GustafssonBI,KiddM,etal.Cancer.2008;113:2655-2664.,pgy,(g)30年内美国NETs的患病人数为胰腺癌的3倍120000011000001,168,000例患病率110000065836103,312例10000021,427例28,664例32,353例65,836例0肿瘤类型YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.12胃肠胰腺是最常见的NETs发病部位胃肠胰腺是最常见的NETs发病部位ModlinIM,LyeKD,KiddM.Cancer.2003;97(4):934-959.不同种族间原发NET不同特征不同种族间原发NET不同特征分布白种非洲裔亚裔/太平洋岛国印地安肺*29.47%17.16%15.67%22.80%胸腺0.41%0.15%1.25%0.00%胃5.89%5.72%7.21%11.40%十二指肠3.05%9.38%5.64%0.98%空肠/回肠*1443%1290%282%293%空肠/回肠*14.43%12.90%2.82%2.93%盲肠3.46%3.08%1.25%2.93%阑尾3.25%2.05%0.94%0.65%结肠3.66%5.57%3.76%7.17%直肠*13.41%26.39%39.18%32.57%胰腺6.50%5.28%7.84%6.51%肝0.81%0.73%0.31%2.28%其他15.65%11.58%14.11%9.77%*达到统计学差异（P0001）*达到统计学差异（P0.001）YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.（美国SEER数据）内容•GEP-NET命名、含义和流行病学特征GEPNET命名、含义和流行病学特征•GEP-NET的临床学与诊断•GEP-NET的治疗绝大多数患者从发病诊断57年绝大多数患者从发病-诊断5-7年死亡从疾病开始到诊断的时间：从疾病开始到诊断的时间：55--77年年腹泻腹泻死亡模糊不清的腹部症状**潮红潮红模糊不清的腹部症状**转移转移123456789原发肿瘤生长原发肿瘤生长16VinikA,etal.Pancreas.2009Nov;38(8):876-89时间（年）*类癌综合征症状美国30年数据统计：美国30年数据统计：一半的患者诊断时已经处于疾病晚期远处转移局部播散无法手术局限性疾病晚期疾病转移性NET的总生存仅275年转移性NET的总生存仅2.75年不同疾病时期、分化程度NET的患者总生存差异很大–转移性NET的中位生存时间为2.75年,明显差于局限性和局部晚期的患者1–诊断时约27%的NET为转移性，其预后不佳1局限性中位生存时间(年)1局部晚期转移性高分化NET和高分化的NEC（WHO2000）转移性低分化转移性1.Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063‐3072. 2.Soga J. Cancer.2005;103(8):1587‐1595. 3.Alexiev BA, Drachenberg CB, Papadimitriou JC. Diagn Pathol. 2007;2:28. 如何诊断GEPNETs如何诊断GEP-NETs症状人群可生化肿瘤指标确可疑影像学病理学+确人群（定位）病理学+诊意外发现功能学检测GEPNET的症状GEP-NETs的症状与激素相关特异性症状（激素特异综合征）激素释放相关非特异性症状（类癌综合征）肿瘤本身引起非特异症状（肿瘤综合征）-胰腺NET表现出该症状-低血糖（胰岛素瘤）、–多出现中肠NET（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠）–出现在疾病晚期–表现为腹块、消瘦、乏力、消化性溃疡（胃泌素瘤）、霍乱样症状空回肠、盲肠、升结肠）–与血中5-HT升高有关；5-HT经肝脏灭活，症状出黄疸、腹痛等。–症状尽管不典型，但是能（VIPoma）等-出现多在疾病早期HT经肝脏灭活，症状出现时，都已发生肝脏转移。–表现潮红、腹泻、腹痛等够引起临床重视。出现多在疾病早期-症状特异性强，易诊断表现潮红、腹泻、腹痛等–症状不典型，不易发现GEPNETs的诊断GEP-NETs的诊断•对于高度怀疑NET的患者，如胰腺、其他部位的占位（无功能）•尽早检出不典型“类癌综合症”个体-既往有“IBS”、其他肠道疾病者经对症治疗无好转；既往有IBS、其他肠道疾病者经对症治疗无好转；-有“IBS”经常反复且近期病情加重；-慢性腹泻病因不明（夜间）类癌综合症-有干性潮红者-右侧心脏疾病者腹部经常痉挛性疼痛类癌综合症•潮红（干性）•腹泻（水样夜间疗效差）-腹部经常痉挛性疼痛-体重减轻•腹泻（水样、夜间、疗效差）•腹痛（痉挛）•右侧瓣膜病变•右侧瓣膜病变•支气管痉挛GEP-NETs的诊断•定性诊断-特异性激素测定：胃泌素胰岛素VIP5-HIAA等特异性激素测定：胃泌素、胰岛素、VIP、5HIAA等-非特异性特征性物质测定：CgA突触素突触小泡嗜铬粒蛋白A嗜铬粒蛋白A 神经分泌颗粒的膜蛋白肽类激素在神经内分泌颗粒内分泌至血浆生物标记物分泌至血浆生物标记物NENKlöppel G. et al. International Collaboration on Neuroendocrine Tumours. Vienna, Austria.2011.NEN生物标志物生物标志物•铬粒素A（ChromograninA,CgA)是最常用的分子标志物；由NET细胞分泌糖蛋白，独立于激素分泌，存在于血浆或血清，病变时明显升高；ELISA或RIA测定有试剂盒；用PPI时和重度CAG肾显升高；ELISA或RIA测定，有试剂盒；用PPI时和重度CAG、肾功能减退时有一定升高；肺小细胞NET、直肠NET中常缺乏。作为诊断、随访指标；尚无证据作为预测疗效、复发的指标标志物敏感性特异性CgA60-90%68-100%CgA60-90%68-100%5-HIAA5-50%-100%NSE*3870%3085%NSE*38-70%30-85%PP30%（GI），70%（胰）50-80%NSE：neuron-specificenolaseGEPNET的定位诊断GEP-NETs的定位诊断•定位与显像诊断-影像学定位：CT、MR、EUS、PET/CT等影像学定位/等-内镜检查生长抑素标志物同位素显像-生长抑素标志物同位素显像诊断的必备条件恶性潜能诊断NEN的必备条件、恶性潜能z组织病理学-分化好-分化差z表达NE标记物突触素（）-突触素（Synaptophysin，Syn）-嗜铬粒蛋白（ChromograninA，CgA）z增殖活性增殖活性-G1-G3z分期-肿瘤部位（食管、胃、十二指肠、空回肠、阑尾、结直肠、胰腺）-大小、浸润/侵犯、转移（TNM）使用核分裂象和/或Ki67%判断分类使用核分裂象和/或Ki67%判断分类•WHO2000根据肿瘤大小、累及范围、功能与否等项目进行分类。•WHO2010根据核分裂象或Ki67%进行分类。分级核分裂象，10HPF1，3Ki67指数，％2神经内分泌瘤1级（G1）2≤2神经内分泌瘤2级（G2）2-203-20神经内分泌癌（G3）202027消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类的演变消化系统神经内分泌肿瘤WHO分类的演变198020002010198020002010I类癌1.高分化神经内分泌瘤（WDET）a1.NETG1（类癌）b2高分化神经内分泌癌（WDEC）a2NETG2a2.高分化神经内分泌癌（WDEC）a2.NETG2a3.低分化神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC）3.NEC（大细胞或小细胞癌）b,cII粘液类癌4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）4.混合性腺内分泌癌（MANEC）III混合性类癌-腺癌IV假瘤性病变5.瘤样病变（TLL）5.增生性和肿瘤前病变G，分级;NEC，神经内分泌癌;NET，神经内分泌瘤a.WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义。G2NET不能完全转为WHO2